پزشکی بالینی

همه‌گيري ديابت نوع 2 در نيمه دوم قرن بيستم و اوايل قرن بيست ‌و يکم و آگاهي از اين مطلب که دستيابي به اهداف خاص در کنترل قندخون مي‌تواند به طور قابل توجهي موربيديته را کاهش دهد، درمان موثر هيپرگليسمي را تبديل به يک اولويت مهم کرده است. هر چند که درمان هيپرگليسمي (اختلال متابوليک شاخص در ديابت نوع 2) به صورت تاريخي نقش محوري در درمان ديابت داشته است، درمان ساير اختلالات همراه مانند ديس‌ليپيدمي، پرفشاري خون، افزايش انعقاد‌پذيري، چاقي و مقاومت به انسولين نيز از محورهاي عمده پژوهشي و درماني بوده‌اند. معلوم شده است که حفظ سطح گلوکز خون در حدود نزديک به دامنه غيرديابتي در حد امکان، تاثير مفيد قابل توجهي بر روي عوارض مختص ديابت شامل رتينوپاتي، نفروپاتي و نوروپاتي در ديابت نوع يک دارد و در ديابت نوع 2 نيز راهبردهاي درماني شديدتر مي‌توانند عوارض را به همين ترتيب کاهش دهند. همين طور نشان داده شده است که درمان شديد قندخون که منجر به سطوح پايين‌تر هموگلوبين A1C مي‌شود، تاثير مفيدي بر عوارض قلبي-عروقي ديابت نوع يکدارد؛ البته تاثير درمان شديد ديابت نوع 2 بر بيماري‌هاي قلبي-‌عروقي هنوز به طور فعالي در دست بررسي است. برخي درمان‌هاي با هدف کاهش سطح گلوکز، فوايد اضافي در زمينه عوامل خطرزاي قلبي عروقي دارند در حالي که ساير روش‌ها گلوکز را بدون فوايد بيشتر کاهش مي‌دهند.

توليد دسته‌هاي جديد داروهاي کاهنده قند خون براي کمک به درمان‌هاي قديمي‌تر مانند مداخلات مربوط به شيوه زندگي، انسولين، سولفونيل‌اوره‌ها و متفورمين گزينه‌هاي درماني بيشتري را براي ديابت نوع 2 فراهم کرده‌اند. در دسترس قرار گرفتن داروهاي جديدتر (چه به صورت منفرد استفاده شوند چه به صورت ترکيبي با ساير مداخلات کاهش دهنده قند خون)، گزينه‌هاي بيشتري را پيش‌روي پزشکان و بيماران قرار داده و ترديدها را در مورد مناسب‌ترين روش درمان اين بيماري گسترده افزايش داده است. اگر چه مقالات مروري متعددي درباره درمان ديابت نوع 2 در سال‌هاي اخير منتشر شده‌اند، پزشکان اغلب بدون يک مسير روشن براي درمان آن رها شده‌اند. در اينجا رويکرد مورد توافق پيش‌ رو براي درمان هيپرگليسمي در بزرگسالان غيرباردار ارايه گشته‌است تا به ارايه‌کنندگان مراقبت‌هاي سلامت در انتخاب مناسب‌ترين مداخلات براي بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 کمک شود.

راهکارها و الگوريتم پيش رو مبتني بر کارآزمايي‌هاي باليني که روش‌هاي مختلف درمان ديابت نوع 2 را مورد ارزيابي قرار داده‌اند و تجربه و قضاوت‌ باليني نويسندگان مقاله است و هدف اصلي يعني رساندن و حفظ سطح گلوکز در نزديک‌ترين حد ممکن به محدوده غيرديابتي مدنظر بوده است. کمبود شواهد با کيفيت بالا به شکل کارآزمايي‌هاي باليني که به طور مستقيم روش‌هاي مختلف درمان ديابت را مقايسه کنند، همچنان مانعي عمده براي توصيه يک دسته دارويي يا ترکيبي خاص از داروها نسبت به بقيه است. هرچند الگوريتم پيشنهادي در اينجا احتمالا مباحثاتي در پي دارد، اميد است که در گذر زمان اين توصيه‌ها به درمان ديابت نوع 2 ياري نمايند و به کنترل بهتر قند خون و وضعيت سلامت منجر شوند.

کارآزمايي‌هاي باليني شاهددار، مانند کارآزمايي‌ عوارض و کنترل ديابت⁽¹⁾(DCCT) و مطالعه مداخلات مربوط به ديابت استکهلم در زمينه ديابت نوع يک و مطالعه آينده‌نگر ديابت انگلستان⁽²⁾
(UKPDS) و مطالعه کوماموتو (Kumamoto) در زمينه ديابت نوع 2، به تثبيت اهداف درمان قند خون که منجر به بهبود پيامدهاي درازمدت مي‌گردند، کمک کرده‌اند. اگرچه کارآزمايي‌هاي باليني مختلف طراحي‌ها، مداخلات و پيامدهاي سنجيده شده متفاوتي داشته‌اند، در کنار داده‌هاي همه‌گيرشناختي، از کاهش قند خون به عنوان روشي موثر براي کاهش عواض درازمدت ريزعروقي و نوروپاتيک حمايت مي‌کنند. مناسب‌ترين سطوح هدف گلوکز خون، براساس سنجش روزانه و نيز بر مبناي هموگلوبين A1C (به عنوان شاخص مزمن قند خون)، به طور نظام‌مند مورد بررسي قرار نگرفته‌اند. با وجود اين هم DCCT و هم UKPDS دستيابي به محدوده غيرديابتي سطح قند خون را به عنوان اهداف خود در نظر گرفتند. هيچ يک از اين مطالعات نتوانستند در گروه‌هاي درمان شديد سطح هموگلوبين A1C را در محدوده غيرديابتي حفظ کنند و به مرور زمان به متوسط حدود 7 دست پيدا کردند که 4 انحراف معيار بالاتر از محدوده غيرديابتي است.

آخرين هدف کنترل قند خون که توسط انجمن ديابت آمريکا توصيه و براساس امکان عملي بودن با هدف کاهش عوارض در طول زمان تدوين شده‌، «به طور کلي» عبارت است از هموگلوبين A1C کمتر از 7‌ براي «هر بيمار». هموگلوبين A1C بايد «تا حد ممکن نزديک به طبيعي (کمتر از6) باشد بدون آن که به هيپوگليسمي قابل ملاحظه‌اي منجر‌ گردد». آخرين هدف کنترل قند خون که توسط فدراسيون بين‌المللي ديابت اتحاديه اروپا تدوين شده، عبارت از هموگلوبينA1C زير 5/6 است. مطابق سنجش استاندارد شده توسط DCCT، حد بالايي محدوده غيرديابتي 1/6 (هموگلوبين A1C متوسط 5 به علاوه 2 انحراف معيار) است که از سوي برنامه‌ ملي استاندارد کردن گليکوهموگلوبين⁽³⁾ (NGSP) اعلام و توسط اکثريت عمده ارزشيابي‌هاي تجاري موجود به کار گرفته شده‌ است. اجماع نويسندگان اين مقاله بر اين است که در صورتي که هموگلوبين A1C برابر يا بيشتر از 7 باشد، بايد اقدام درماني آغاز يا درمان تغيير داده شود تا سطح هموگلوبين A1C تا حد ممکن به محدوده غيرديابتي نزديک گردد و يا حداقل به زير 7 برسد. به نظر نويسندگان اين هدف براي برخي بيماران مناسب يا عملي نيست و بايد درمورد هر بيمار قضاوت باليني بر مبناي فوايد و خطرهاي بالقوه يک رژيم درماني شديدتر صورت گيرد. بايد عواملي مانند اميد به زندگي و خطر ايجاد هيپوگليسمي در مورد هر بيمار پيش از تشديد رژيم درماني مدنظر قرار گيرد.

معلوم شده است که توجه خاص به اختلالات ديگر (به جز هيپرگليسمي) که همراه ديابت نوع 2 ايجاد مي‌شوند (مانند پرفشاري خون و ديس‌ليپيدمي) عوارض ريزعروقي و قلبي- ‌عروقي را بهبود مي‌بخشند. در اين مورد توجه خوانندگان به مطالعه راهکارهاي منتشرشده در زمينه اهداف و فلسفه درمان عوامل خطرزاي غيرقندي و همچنين توصيه‌‌هاي مربوط به دستيابي به آنها جلب مي‌شود.

انتخاب داروهاي کاهش‌دهنده قند خون براساس تاثير آنها در کاهش قند خون، اثرات غيرقندي که ممکن است عوارض درازمدت را کاهش دهند، بي‌خطري، قابليت تحمل و هزينه آنها انجام مي‌شود.

تاثير در کاهش قند خون. به جز اثرات متفاوت داروهاي کاهش‌دهنده قند خون بر قند خون، در حال حاضر داده‌هاي کافي براي توصيه يک دسته يا ترکيبي از آنها نسبت به بقيه با توجه به عوارض آنها وجود ندارد. به عبارت ديگر به نظر مي‌رسد که اثرات مفيد درمان روي عوارض درازمدت عمدتا بستگي به سطح کنترل قند خون به دست آمده داشته باشد تا ساير جنبه‌هاي خاص مداخله يا مداخلات به کار گرفته شده براي دستيابي به اهداف در نظر گرفته شده براي کنترل قند خون. UKPDS به مقايسه 3 دسته از داروهاي کاهش‌دهنده قند خون (سولفونيل‌اوره، متفورمين و انسولين) پرداخت ولي نتوانست برتري واضح يک دسته را بر بقيه از نظر عوارض نشان دهد. با وجود اين دسته‌هاي مختلف دارويي اثربخشي متفاوتي در کاهش سطح قند دارند (جدول 1) و اصل محوري در انتخاب يک مداخله خاص، توانايي آن در رسيدن به اهداف در نظر گرفته شده براي کنترل قند خون و حفظ آن است. علاوه بر تحليل‌هاي قصد درمان که نمايانگر برتري مداخلات شديد بر مداخلات معمول هستند، UKPDS و DCCT همبستگي قوي ميان سطح متوسط هموگلوبين A1C در طول زمان و ايجاد و پيشرفت رتينوپاتي و نفروپاتي را نشان دادند بنابراين نويسندگان تصور مي‌کنند که منطقي باشد مقايسه و قضاوت در مورد داروهاي کاهنده قند خون و ترکيب آنها براساس سطح هموگلوبين A1C به دست آمده و عوارض جانبي خاص، تحمل‌پذيري و هزينه آنها صورت گيرد.

اثرات غيرقندي داروها. علاوه بر اثرات متفاوت بر قند خون، تاثير خاص داروهاي مختلف بر عوارض قلبي-‌ عروقي مانند پرفشاري خون و ديس ليپيدمي نيز اهميت خاصي دارد. نويسندگان اثرات مداخلاتي را نيز که ممکن است چشم‌انداز کنترل درازمدت گلوکز خون را بهتر يا بدتر کنند، در توصيه‌هاي خود مدنظر قرار داده‌اند. نمونه‌هايي از اينها شامل تغيير در توده بدن، مقاومت به انسولين يا ظرفيت ترشحي انسولين در بيماران مبتلا به ديابت نوع 2‌ است.

مقالات مروري متعددي بر مشخصات مداخلات خاص مربوط به ديابت تمرکز کرده‌اند که در زير فهرست شده است. هدف در اينجا اين است که اطلاعات کافي براي تصميم‌گيري در مورد انتخاب داروها، نحوه تجويز آنها و مطلوبيت ترکيب‌هاي درماني فراهم گردد. متاسفانه در زمينه مطالعات با کيفيت بالا که مقايسه سر به سر بين توانايي داروها براي دستيابي به سطح توصيه شده فعلي قند خون را فراهم کنند، کمبود وجود دارد. نويسندگان مقاله به جد توصيه مي‌کنند که چنين مطالعاتي انجام گيرد. با وجود اين حتي در نبود مطالعات قوي و فراگير که به طور مستقيم کارآمدي تمام داروهاي کاهنده گلوکز و ترکيب آنها را مقايسه نمايند، تصور مي‌شود که داده‌هاي کافي در مورد ويژگي‌هاي هر مداخله براي تهيه راهکارهاي زير وجود دارد.

يک مداخله مهم که احتمالا امکان بهبود کنترل درازمدت ديابت را ارتقا مي‌بخشد، تشخيص زودهنگام در زماني است که اختلالات متابوليک ديابت معمولا شدت کمتري دارند. سطوح پايين‌تر قند خون در هنگام شروع درمان، با سطح پايين‌تر هموگلوبين A1C در طول زمان و کاهش عوارض درازمدت همراه هستند.

مداخلات مربوط به روش زندگي. عوامل محيطي اصلي که خطر ديابت نوع 2 را، احتمالا در زمينه خطر ژنتيک، افزايش مي‌دهند، عبارتند از: تغذيه بيش از حد و شيوه زندگي کم‌تحرک که به دنبال آن اضافه وزن و چاقي ايجاد مي‌شود. تعجب‌آور نيست که مداخلاتي که اين عوامل را بهبود مي‌بخشند يا از بين مي‌برند، اثر مفيدي بر کنترل قند خون در ديابت نوع 2 تثبيت شده داشته باشند. با وجود اين که هنوز مباحثات فعالي در مورد مفيدترين انواع رژيم غذايي و ورزش وجود دارد، کاهش وزن تقريبا هميشه سطح قند خون را بهبود مي‌بخشد. متاسفانه ميزان بالاي افزايش وزن مجدد نقش مداخلات مربوط به شيوه زندگي را به عنوان يک ابزار موثر براي کنترل درازمدت قند خون محدود کرده است. متقاعدکننده‌ترين داده‌هاي درازمدت در زمينه کاهش موثر قند خون در اثر کاهش وزن در پيگيري آن دسته از بيماران مبتلا به ديابت نوع 2‌ به دست آمده است که به منظور کاهش وزن جراحي انجام داده‌اند. در اين شرايط، ديابت تقريبا محو مي‌شود که اين امر با متوسط کاهش پايدار بيش از 20 کيلوگرم وزن بدن به دست مي‌آيد. مطالعات مربوط به درمان دارويي چاقي با ميزان بالاي خارج شدن از مطالعه، پايداري کم و عوارض جانبي همراه است؛ در حال حاضر داروهاي کاهنده وزن را نمي‌توان به عنوان درمان اوليه ديابت توصيه کرد. علاوه بر اثرات مفيد کاهش وزن بر قند خون، کاهش وزن و ورزش عوامل خطرزاي قلبي-‌عروقي همراه (مانند فشارخون و وضعيت‌ ليپيد آتروژنيک) را بهبود مي‌بخشند و ساير عواقب چاقي را نيز کاهش مي‌دهند. اين نوع مداخلات مربوط به روش زندگي عوارض جانبي کمي دارند به جز اين که ادغام آنها در زندگي روزمره و حفظ آنها دشوار است و ممکن است با افزايش فعاليت، آسيب‌هاي عضلاني‌–‌استخواني جزيي و مشکلات بالقوه‌اي در ارتباط با نوروپاتي (مانند تروما و زخم پا) ايجاد گردد. از لحاظ نظري کاهش موثر وزن همراه با فوايد چند جانبه آن، بي‌خطري و هزينه کم، بايد موثرترين ابزار کنترل ديابت باشد (البته در صورت دستيابي و حفظ درازمدت آن).

با توجه به اين اثرات مفيد يک برنامه مداخلاتي در زمينه شيوه زندگي به منظور کاهش وزن و افزايش ميزان فعاليت، جز در موارد نادر، بايد به عنوان جزيي از درمان ديابت در نظر گرفته شود. اثرات مفيد چنين برنامه‌هايي معمولا به سرعت به چشم مي‌خورد (در عرض چند هفته تا چند ماه) و اغلب اين امر پيش از کاهش وزن قابل توجه ايجاد مي‌شود. کاهش وزن در حد 4 کيلوگرم اغلب مي‌تواند هيپرگليسمي را تخفيف دهد. باوجود اين موفقيت‌هاي محدود درازمدت برنامه‌هاي مربوط به شيوه زندگي براي حفظ اهداف کنترل قند در بيماران مبتلا به ديابت نوع 2 نشان مي‌دهد که قسمت عمده‌اي از بيماران ممکن است در سير ديابت خود به داروهاي اضافه‌تري نياز پيدا کنند.

داروها. ويژگي‌هاي مداخلات ضدديابت موجود (در صورت استفاده به صورت درمان تک دارويي) در جدول 1 فهرست شده‌اند. اثربخشي درمان‌هاي منفرد و ترکيب‌هاي درماني در کاهش قند خون که در کارآزمايي‌هاي باليني نشان داده‌ شده‌، نه تنها بر اساس ويژگي‌هاي ذاتي دارو، بلکه بر اساس قند خون پايه، مدت ابتلا به ديابت، درمان‌هاي قبلي و ساير عوامل استوار شده‌ است.

يک عامل عمده در انتخاب دسته دارويي يا يک داروي خاص در هر دسته در هنگام شروع درمان يا تغيير ‌آن، محدوده سطح کنترل قندخون است. هنگامي که سطح قند خون بالاست (مثلا A1C بيش از 5/8 )، دسته‌هاي با اثربخشي قوي‌تر و سريع‌تر بر کاهش قند يا احتمالا شروع سريع‌تر درمان‌ ترکيبي توصيه مي‌شود؛ در مقابل، هنگامي که سطح قندخون به سطوح هدف نزديک‌تر است (مثلا A1C کمتر از 5/7) ، داروهاي داراي قدرت کمتر براي کاهش قند و يا با شروع آهسته‌تر اثر را مي‌توان در نظر ‌گرفت.

واضح است که انتخاب اهداف کنترل قند و داروهاي مورد استفاده براي دستيابي به آنها را بايد براي هر بيمار به طور جداگانه در نظر گرفت و توانايي کاهش هموگلوبين A1C و فوايد پيش‌بيني شده در درازمدت را در موازنه با مسايل خاص مربوط به بي‌خطري دارو و نيز ساير ويژگي‌هاي رژيم درماني مشتمل بر عوارض جانبي، تحمل‌پذيري، بار تحميلي بر بيمار و پايبندي وي در درازمدت، هزينه و اثرهاي غيرقندي داروها قرار داد. در نهايت بايد گفت ديابت نوع 2 يک بيماري پيش‌رونده است که قند خون را در طي زمان بيشتر مي‌کند. بنابراين افزودن داروها در آن يک قاعده است نه استثنا ‌(اگر قرار باشد اهداف درمان در طول زمان حفظ شوند).

متفورمين. متفورمين تنها بيگوانيد در دسترس در اغلب نقاط دنياست. اثر عمده آن کاهش برون‌ده کبدي گلوکز و کاهش قند ناشتاست. نوعا درمان تک دارويي با متفورمين، هموگلوبين A1C را حدودا 5/1 عدد درصد کاهش مي‌دهد. اين دارو در کل به خوبي تحمل مي‌شود و شايع‌ترين عارضه جانبي آن عوارض گوارشي است. اگر چه اسيدوز لاکتيک هميشه مايه نگراني است (به دليل پيامدهاي بالقوه کشنده آن)، بسيار نادر است (کمتر از يک مورد در هر 100,000بيمار درمان شده). درمان تک دارويي با متفورمين به‌طور معمول هيپوگليسمي به دنبال ندارد و بدون خطر ايجاد هيپوگليسمي در بيماران دچار هيپرگليسمي پيش‌ديابتي استفاده شده است. اثر غيرقندي عمده متفورمين، تثبيت يا کاهش خفيف وزن است (برخلاف بسياري از داروهاي ديگر کاهنده قند خون). UKPDS نشان داد که درمان با متفورمين اثر مفيدي بر پيامدهاي قلبي عروقي دارد که البته بايد مورد تاييد قرار گيرد.

سولفونيل‌اوره‌ها. سولفونيل‌اوره‌ها قند خون را با افزايش ترشح انسولين کاهش مي‌دهند. به نظر مي‌رسد که اين داروها اثري مشابه متفورمين داشته باشند و هموگلوبين A1C را حدود 5/1 عدد درصد کاهش مي‌دهند. عارضه جانبي عمده هيپوگليسمي است اما حملات شديد که با نياز به کمک، اغما يا تشنج مشخص مي‌شوند، شايع نيستند. با وجود اين، چنين حملاتي در سالمندان شايع‌ترند. حملات ممکن است طولاني و تهديد کننده حيات باشند هر چند که خيلي نادرند. برخي از سولفونيل‌اوره‌هاي جديدتر خطر نسبتا کمتري از نظر هيپوگليسمي دارند (جدول 1).

علاوه بر اين، افزايش وزن به ميزان حدود 2 کيلوگرم با شروع درمان با سولفونيل‌اوره‌ها شايع است. اين امر ممکن است اثر نامطلوبي بر خطر بيماري‌هاي قلبي عروقي داشته باشد هر چند که ثابت نشده است. در نهايت، سولفونيل‌اوره‌ها، به عنوان يک علت احتمالي براي افزايش مرگ و مير بيماري‌هاي قلبي عروقي در برنامه دانشگاهي گروهي ديابت مطرح شدند. نگراني‌هاي مطرح شده به ‌وسيله اين برنامه در اين زمينه که درمان با سولفونيل‌اوره‌ها ممکن است مرگ و مير قلبي عروقي را در ديابت نوع 2 افزايش دهد، به‌وسيله UKPDS مورد تاييد قرار نگرفت.

گلينيدها. همانند سولفونيل‌اوره‌ها، گلينيدها نيز ترشح انسولين را تحريک مي‌کنند هر چند که به محل متفاوتي روي گيرنده سولفونيل‌اوره متصل مي‌شوند. اين داروها نيمه عمر در گردش کوتاه‌تري نسبت به سولفونيل‌اوره‌ها دارند و بايد به دفعات بيشتري مصرف شوند. از 2 گلينيد موجود در ايالات متحده رپاگلينيد تقريبا به اندازه متفورمين يا سولفونيل‌اوره‌ها موثر است و A1C را حدود 5/1 عدد درصد کاهش مي‌دهد. ناتگلينيد نسبت به رپاگلينيد تا حدي اثر کمتري در کاهش A1C در صورت مصرف به شکل تک دارويي يا در ترکيب با ساير داروها دارد. خطر افزايش وزن در مورد گلينيدها مشابه سولفونيل‌اوره‌ها است اما هيپوگليسمي ممکن است حداقل در مورد ناتگلينيد شيوع کمتري در مقايسه با برخي سولفونيل‌اوره‌ها داشته باشد.

مهار کننده‌هاي آلفا گلوکوزيداز. مهارکننده‌هاي آلفا گلوکوزيداز ميزان جذب پلي‌ساکاريدها را در پروگزيمال روده باريک کاهش مي‌دهند و به طور عمده سطح گلوکز بعد از غذا را مي‌کاهند بدون اينکه موجب هيپوگليسمي شوند. اين داروها در کاهش قندخون کمتر از متفورمين يا سولفونيل‌اوره‌ها موثرند و A1C را به ميزان 8/0-5/0 عدد درصد کاهش مي‌دهند. از آنجا که کربوهيدرات‌ها بيشتر در قسمت‌هاي ديستال جذب مي‌شوند، سوءجذب و کاهش وزن ايجاد نمي‌شود؛ البته ورود بيشتر کربوهيدرات‌ها به کولون معمولا به افزايش توليد گاز و علايم گوارشي منجر مي‌گردد. اين عارضه جانبي منجر به قطع مهارکننده‌هاي آلفا گلوکوزيداز توسط 45-25 از شرکت کنندگان در کارآزمايي‌هاي باليني شده است. يک کارآزمايي باليني که آکاربوز را به عنوان روشي براي پيشگيري از ايجاد ديابت در بيماران پرخطر دچار اختلال تحمل گلوکز مورد ارزيابي قرار داد، نشان دهنده کاهش غيرمنتظره عواقب شديد
قلبي‌- عروقي بود. اين فايده بالقوه مهارکننده‌هاي آلفا گلوکوزيداز بايد مورد تاييد قرار گيرد.

تيازوليدين‌ديون‌ها. تيازوليدين‌ديون‌ها (يا گليتازون‌ها)، تعديل کننده‌هاي گيرنده Y فعال شده با تکثير کننده پراکسي‌زوم هستند و حساسيت عضله، چربي و کبد را نسبت به انسولين درون‌زاد يا برون‌زاد افزايش مي‌دهند («حساس‌کننده به انسولين»). داده‌هاي محدود درباره اثربخشي تيازوليدين‌ديون‌ها در کاهش قندخون در صورت استفاده به شکل تک دارويي نشان‌دهنده کاهش 4/1-5/0 در ‌A1C بوده است. شايع‌ترين عوارض جانبي تيازوليدين‌ديون‌ها افزايش وزن و احتباس مايع هستند. افزايش بافت چربي عمدتا به صورت زيرجلدي همراه با توزيع مجدد چربي رسوبات احشايي در برخي مطالعات نشان داده شده است. احتباس مايع معمولا به صورت ادم محيطي مشخص مي‌شود هر چند که ممکن است نارسايي قلبي جديد يا تشديد شده ايجاد شود. تيازوليدين‌ديون‌ها اثر مثبت يا خنثايي بر وضعيت چربي آتروژنيک دارند و در اين ميان اثر مفيد پيوگليتازون بيش از روزيگليتازون است. مطالعه PROactive⁽¹⁾ نشان‌دهنده عدم تاثير چشمگير پيوگليتازون در مقايسه با دارونما بر روي پيامدهاي اوليه قلبي - عروقي (ترکيبي از مرگ و مير به همه علل، انفارکتوس غيرکشنده و خاموش ميوکارد، سکته مغزي، قطع قابل توجه اندام، نشانگان حاد کرونر، پيوند باي پس شريان کرونر يا مداخلات کرونري از راه پوست و خونرساني مجدد به پا) پس از 3 سال پيگيري بود اما کاهش 16 در مرگ و مير، انفارکتوس ميوکارد و سکته مغزي (يکي از پيامدهاي اصلي ثانويه) با معني‌داري آماري مرزي گزارش شد.

انسولين. انسولين قديمي‌ترين داروي در دسترس است و بيشترين تجربه باليني در مورد آن وجود دارد. اگر چه در ابتدا براي درمان ديابت نوع يک وابسته به انسولين در نظر گرفته شد و در آنها نجات دهنده زندگي است، به سرعت براي درمان نوع مقاوم به انسولين ديابت نيز توسط هيمزورث (Himsworth) و کر (Kerr) به کار گرفته شد. انسولين موثرترين داروي ديابت از نظر کاهش قندخون است و در صورت مصرف با دوز کافي مي‌تواند هر سطحي از A1C بالا را تا محدوده يا نزديک به اهداف درماني کاهش دهد. بر خلاف ساير داروهاي کاهنده قندخون، هيچ دوز بيشينه‌اي براي انسولين وجود ندارد که بيش از آن اثر درماني نداشته باشد. ممکن است دوزهاي نسبتا بالاي انسولين
(-> unit/kg 1) ،در مقايسه با دوز مورد نياز براي درمان ديابت نوع يک، براي غلبه بر مقاومت نسبت به انسولين در ديابت نوع 2 و کاهش A1C و رساندن آن به حد هدف لازم باشد.

اگر چه هدف از درمان اوليه افزايش منبع انسولين پايه است (معمولا با انسولين با طول اثر متوسط و بلند)، بيماران ممکن است نياز به درمان بعد از غذا با انسولين کوتاه اثر يا سريع‌الاثر نيز داشته باشند (شکل1). درمان با انسولين اثرات مفيدي بر سطح تري‌گلسيريد و کلسترول ليپوپروتئين پرچگال (HDL) دارد اما با افزايش وزن به ميزان تقريبا 4-2 کيلوگرم همراه است که احتمالا متناسب با تصحيح قند خون و عمدتا ناشي از کاهش گليکوزوري است. همانند درمان با سولفونيل‌اوره‌ها، افزايش وزن ممکن است اثر منفي بر خطر قلبي - عروقي داشته باشد. درمان با انسولين با هيپوگليسمي نيز همراه است (البته بسيار کمتر از ميزان آن در ديابت نوع يک). در کارآزمايي‌هاي باليني با هدف ايجاد قند خون طبيعي يا دستيابي به A1C متوسط حدود 7، حملات شديد هيپوگليسمي (که به صورت نياز به کمک از طرف فردي ديگر براي درمان تعريف مي‌شود) به ميزان 3-1 در هر 100 بيمار- سال اتفاق افتاده است در حالي که اين ميزان در گروه درمان شديد در مطالعه DCCT، 61 در هر 100 بيمار- سال بود. آنالوگ‌هاي انسولين با الگوي اثر طولاني‌تر و بدون قله حداکثر اثر مي‌توانند خطر هيپوگليسمي را در مقايسه با NPH کاهش دهند و آنالوگ‌هاي با طول اثر بسيار کم مي‌توانند خطر هيپوگليسمي را در مقايسه با انسولين رگولار کاهش دهند. انسولين استنشاقي در سال 2006 در ايالات متحده براي درمان ديابت نوع 2 تاييد شد. مطالعات باليني منتشر شده تا به حال نشان نداده‌اند که انسولين استنشاقي تجويز شده به صورت تک دارويي يا در ترکيب با تزريق انسولين طولاني اثر بتواند A1C را به 7 يا کمتر برساند.

آگونيست‌هاي پپتيد يک شبه گلوکاگون-1 (اِکِسناتيد). پپتيد شبه گلوکاگون-1⁽²⁾ (1-GLP) 37-7، پپتيدي است که به طور طبيعي توسط سلول‌هاي L در روده کوچک توليد مي‌شود و ترشح انسولين را تحريک مي‌کند. اکسندين-4 (4-Exendine) با توالي 1-GLP‌ انسان مشابهت دارد اما نيمه عمر آن در گردش خون بيشتر است؛ تمايل شديدي به گيرنده 1-GLP دارد که بر روي سلول بتاي لوزالمعده واقع است و ترشح انسولين با واسطه گلوکز را تقويت مي‌کند. اکسندين–4 صناعي (اِکِسناتيد) در سال 2005 براي مصرف در ايالات متحده مورد تاييد قرار گرفت و به صورت تزريق زير جلدي، 2 بار در روز تجويز مي‌شود. هرچند در مقايسه با ساير داروهاي کاهنده قند خون، داده‌هاي منتشر شده درباره اين داروي جديد بسيار اندک است، به نظر مي‌رسد اکسندين – 4، A1C را به ميزان 1-5/0 درصد کاهش مي‌دهد که اين امر عمدتا از طريق کاهش سطوح قند خون پس از مصرف غذا تحقق مي‌پذيرد. اکسناتيد، همچنين ترشح گلوکاگون را سرکوب مي‌کند و حرکات معده را کاهش مي‌دهد؛ با هيپوگليسمي همراه نيست اما ميزان عوارض جانبي گوارشي آن نسبتا زياد است و
45-30 از بيماران تحت درمان يک يا دو نوبت تهوع، استفراغ يا اسهال را تجربه مي‌کنند. در کارآزمايي‌هاي منتشر شده، اکسناتيد با حدود 3-2 کيلوگرم کاهش وزن طي 6 ماه همراه بوده است که بخشي از آن مي‌تواند ناشي از عوارض جانبي گوارشي باشد. هم‌اکنون، اکسناتيد همراه با سولفونيل‌اوره و/يا متفورمين براي مصرف در ايالات متحده به تاييد رسيده است.

آگونيست‌هاي آميلين (پراملينيتيد). پراملينيتيد (pramlinitide)، آنالوگ صناعي هورمون آميلين است که از سلول‌هاي بتا ترشح مي‌شود. هم‌اکنون، پراملينيتيد براي مصرف در ايالات متحده فقط به عنوان درمان کمکي همراه با انسولين به تاييد رسيده است.

پراملينيتيد قبل از غذا به صورت زير جلدي تجويز مي‌شود و تخليه معده را به تعويق مي‌اندازد؛ توليد گلوکاگون را مهار مي‌کند (به صورت وابسته به گلوکز) و به طور عمده افزايش گلوکز پس از صرف غذا را کاهش مي‌دهد. در مطالعات باليني، A1C به ميزان 7/0-5/0 عدد درصد کاهش يافته است. عوارض جانبي باليني اصلي اين دارو که پيش از صرف غذا تجويز مي‌شود، ماهيت گوارشي دارد.

تقريبا 30 از بيماران تحت درمان در کارآزمايي‌هاي باليني دچار تهوع شده‌اند. کاهش وزن ناشي از مصرف اين دارو حدود 5/1 – 1 کيلوگرم طي 6 ماه است؛ همانند اکسناتيد ممکن است بخشي از اين کاهش وزن به علت عوارض جانبي گوارشي باشد.

جز در شرايط نادر، نظير بيماراني که به شدت در وضعيت کاتابوليک يا هيپراسمولار بوده، يا قادر به هيدراته‌کردن خود به ميزان کافي نيستند، يا مبتلايان به کتواسيدوز ديابتي (به قسمت ملاحظات/بيماران خاص در ادامه مراجعه کنيد)، براي آغاز يا تنظيم درمان نياز به بستري کردن بيمار نيست. بيمار در گروه مراقبت ديابت نقش کليدي دارد و بايد براي پيشگيري و درمان هيپوگليسمي و نيز تنظيم داروها با راهنمايي ارايه‌کنندگان مراقبت سلامت آموزش ببيند و صاحب اختيار گردد تا اهداف کنترل قند خون حاصل شود. ممکن است بسياري از بيماران به طور موثر با يک دارو درمان شوند؛ با اين حال، به علت ماهيت پيشرونده بيماري لازم است در بسياري از بيماران (اگر نه بيشتر آنها) براي رساندن و حفظ قند خون در محدوده هدف، در طول زمان از درمان ترکيبي استفاده شود.

ابتدا سطوح قند خون ناشتا و پس از صرف غذا به طور روزانه اندازه‌گيري مي‌شود. کنترل قند خون براساس آن صورت مي‌گيرد. سنجش قند خون توسط خود بيمار⁽¹⁾ (SMBG) براي تنظيم دارو يا افزودن مداخلات جديد و به ويژه در تنظيم دوز انسولين حايز اهميت است. تعداد دفعات مورد نياز و ضرورت انجام SMBG مشخص نيست اما به داروهاي مصرفي بيمار بستگي دارد. داروهاي خوراکي کاهنده قند خون که شامل سولفونيل‌اوره نيستند و بنابراين هيپوگليسمي ايجاد نمي‌کنند، معمولا به SMBG نياز ندارند. با اين حال، مي‌توان از SMBG براي تعيين دستيابي به سطوح هدف قند خون و تنظيم رژيم‌هاي درماني بدون نياز به انجام آزمون‌هاي آزمايشگاهي سنجش قند خون، استفاده نمود. اندازه‌گيري مکرر قند خون ناشتا طي هفته عموما با سطح A1C همبستگي خواهد داشت. درمان با انسولين به پايش بيشتري نياز دارد.

سطوحي از گلوکز پلاسما يا مويرگي (اغلب دستگاه‌هاي سنجش نمونه‌هاي خون مويرگي تهيه شده از نوک انگشت به گونه‌اي تنظيم شده‌اند که مقاديري معادل گلوکز پلاسما ارايه دهند) که بايد به رساندن قند خون به محدوده هدف غيرديابتي در درازمدت بينجامد (که اين امر با A1C اندازه‌گيري مي‌شود)، عبارتند از قند خون ناشتا و قبل از غذا در محدوده mg/dL 130-70. اگر اين سطوح به طور پايدار به دست نيامد يا A1C بالاتر از هدف مورد نظر بود، قند خون پس از غذا (معمولا 120-90 دقيقه پس از صرف غذا) اندازه‌گيري مي‌شود که ميزان آن بايد کمتر از mg/dL 180 باشد تا سطح A1C در محدوده هدف قرار گيرد.

تلاش براي دستيابي به سطوح هدف قند خون با رژيم‌هاي دارويي شامل سولفونيل‌اوره يا انسولين ممکن است با هيپوگليسمي خفيف و گلوکز معادل با mg/dL‌70-55 همراه باشد. اين حملات هيپوگليسمي عموما به خوبي تحمل مي‌شوند و به راحتي با کربوهيدرات خوراکي، نظير قرص‌هاي گلوکز يا 180-120 ميلي‌ليتر آب‌ميوه يا سوداي غيررژيمي برطرف مي‌شوند و به ندرت به سوي هيپوگليسمي شديدتر (شامل از دست رفتن هوشياري يا تشنج) پيشرفت مي‌کنند.

الگوريتم (شکل2) خصوصيات هر مداخله، هم‌افزايي (synergy) مداخلات و هزينه آنها را در نظر گرفته است. هدف عبارت است از دستيابي و حفظ سطوح قند خون به ميزاني که تا حد امکان به محدوده غيرديابتي نزديک باشد و تغيير هرچه سريع‌تر مداخلات تا حدي که تيتراسيون دارو اجازه مي‌دهد. پراملينيتيد، اکسناتيد، مهارکننده‌هاي آلفا گلوکوزيداز و گلينيدها در اين الگوريتم نشان‌ داده نشده‌اند زيرا به طور کلي اثرات آنها در کاهش قند خون کمتر و داده‌هاي باليني درباره آنها محدود است
و/يا نسبتا گران هستند (جدول 1). با اين حال، ممکن است در برخي بيماران انتخاب مناسبي باشند.

قدم اول: مداخله در تغيير شيوه زندگي و متفورمين. براساس منافع بي‌شمار کوتاه‌مدت و بلندمدت به دنبال کاهش وزن و افزايش ميزان فعاليت (به صورت پايدار) و هزينه – اثربخشي مداخله موفق در شيوه زندگي، اجماع بر اين است که مداخله در شيوه زندگي بايد به عنوان قدم اول در ديابت نوع 2 که به تازگي شروع شده است، آغاز گردد (شکل 2). اين مداخلات بايد توسط متخصصان به درستي آموزش ديده مراقبت‌هاي سلامت ارايه شود؛ اين افراد معمولا متخصصان رسمي رژيم غذايي هستند که در زمينه اصلاح رفتار آموزش ديده‌اند؛ مداخله بايد به تفاوت‌هاي نژادي و فرهنگي حساس باشد. به علاوه مداخله در شيوه زندگي براي بهبود سطوح قند، فشارخون و ليپيد خون و تشويق به کاهش وزن يا حداقل اجتناب از افزايش وزن بايد حتي پس از آغاز درمان دارويي به عنوان پايه درمان ديابت نوع 2 ادامه يابد. براي 20-10 از مبتلايان به ديابت نوع 2 که چاق نيستند يا اضافه وزن ندارند، تعديل ترکيب رژيم غذايي و ميزان فعاليت ممکن است نقش حفاظت‌کننده داشته باشد اما به درمان‌ دارويي عموما زودتر نياز پيدا مي‌شود (به قسمت ملاحظات/بيماران خاص در ادامه مراجعه کنيد).

نويسندگان اين مقاله بر اين باورند که براي اکثر افراد مبتلا به ديابت نوع 2، مداخله در شيوه زندگي براي دستيابي يا حفظ اهداف متابوليک با شکست روبرو مي‌شود که يا به خاطر شکست در کاهش وزن است يا افزايش وزن مجدد، يا بيماري پيشرونده يا ترکيبي از اين عوامل. بنابراين اجماع آنها بر اين است که درمان با متفورمين هم‌زمان با مداخله در شيوه زندگي، در زمان تشخيص آغاز شود. متفورمين به عنوان درمان دارويي اوليه، در صورت عدم وجود منع مصرف خاص توصيه مي‌شود. دلايل اين انتخاب اثر آن بر قند خون، عدم افزايش وزن يا هيپوگليسمي، عوارض جانبي کم به طور کلي، ميزان بالاي پذيرش و هزينه نسبتا پايين آن است. درمان با متفورمين بايد طي 2-1 ماه به حداکثر دوز موثر قابل تحمل افزايش داده شود (کادر 1). در صورت وجود هيپرگليسمي پايدار علامت‌دار، بايد به سرعت يک داروي ديگر کاهنده قند خون اضافه شود.

قدم دوم: داروهاي ديگر. اگر مداخله در شيوه زندگي و حداکثر دوز قابل تحمل متفورمين براي دستيابي يا حفظ اهداف در نظر گرفته شده براي قند خون، با شکست روبرو شود، بايد طي 3-2 ماه از آغاز درمان يا در هر زماني که سطح هدف A1C حاصل نگردد، داروي ديگري را اضافه کرد. درباره انتخاب داروي دوم پس از متفورمين از ميان انسولين، سولفونيل‌اوره يا تيازوليدين‌ديون اجماع قوي حاصل نشد (شکل 2). همان‌طور که پيشتر بحث شد، سطح A1C تا حدي تعيين‌کننده داروي انتخابي بعدي است و در بيماراني که A1C بيشتر از 5/8 يا علايم ثانويه به هيپرگليسمي دارند، بايد توجه به داروي موثرتر در کاهش قند خون (يعني انسولين) معطوف گردد. درمان با انسولين را مي‌توان با انسولين پايه (متوسط‌الاثر يا طولاني اثر) آغاز نمود (شکل 1 را درباره رژيم انسولين آغازين پيشنهادي ببينيد). افزايش نسبي هزينه داروهاي جديدتر که فقط با نشان‌هاي تجاري خاص در دسترس هستند، بايد در مقابل منافع نسبي آنها سنجيده شود.

قدم‌‌3: تعديلات بيشتر. اگر شيوه زندگي، متفورمين و داروي دوم به رسيدن به هدف قند خون منجر نشود، قدم بعدي آغاز يا تشديد انسولين درماني است (شکل 1). اگر A1C به هدف نزديک باشد (کمتر از 8)، مي‌توان افزودن داروي خوراکي سوم را مدنظر قرار داد؛ با اين حال، اين رويکرد نسبتا گران‌تر است و تاثير بالقوه آن در کاهش قند خون به اندازه افزودن يا تشديد انسولين نيست. تشديد درمان با انسولين معمولا شامل افزايش تعداد تزريقات است که ممکن است حاوي يک انسولين کوتاه يا سريع‌الاثر باشد که قبل از برخي وعده‌ها تجويز مي‌شود تا افزايش گلوکز پس از صرف غذا را کاهش دهد (شکل 1). زماني که تجويز انسولين سريع يا بسيار سريع‌الاثر حين صرف غذا آغاز مي‌شود، بايد داروهاي تقويت‌کننده ترشح انسولين (سولفونيل‌اوره يا گلينيدها) قطع شده، يا دوزشان به تدريج کم و سپس قطع شوند زيرا اين داروها با انسولين تجويزي هم‌افزا نيستند.

براي اکثر بيماران با گذر زمان به بيش از يک دارو نياز خواهد شد. انتخاب هر دارو بايد براساس تاثير دارو بر کاهش قند خون و ساير خصوصيات ذکر شده در جدول 1 صورت گيرد. با اين حال، زماني که دومين و احتمالا سومين داروي کاهنده قند خون اضافه مي‌شود، بايد به هم‌افزايي ترکيبات خاص و ساير تداخلات توجه کرد. به طور کلي، داروهاي کاهنده قند خون که داراي مکانيسم اثر متفاوت هستند، بيشترين هم‌افزايي را دارند. انسولين همراه با متفورمين و انسولين همراه با تيازوليدين‌ديون براي کاهش قند خون تاثير ويژه‌اي دارند. بايد به افزايش خطر احتباس مايعات با مصرف ترکيب دوم توجه شود (هم‌اکنون ترکيب تيازوليدين‌ديون با انسولين در اتحاديه اروپا به تاييد نرسيده است). هرچند هم تيازوليدين‌ديون و هم متفورمين به ميزان موثري حساسيت به انسولين را افزايش مي‌دهند، اعضاي هدف متفاوت و تاثير افزايشي اندکي دارند؛ با اضافه کردن تيازوليدين‌ديون به متفورمين A1C 8/0-3/0 کاهش مي‌يابد.

در صورتي که ديابت کنترل نشده شديد همراه با کاتابوليسم وجود داشته باشد (گلوکز ناشتاي پلاسما >‌mg/dL‌250، گلوکز تصادفي خون به طور پايدار >‌mg/dL‌300، A1C>‌10 يا وجود کتونوري يا ديابت علامت‌دار همراه با پلي‌اوري، پرنوشي و کاهش وزن)، درمان با انسولين همراه با مداخله در شيوه زندگي، درمان انتخابي است. برخي بيماران با اين مشخصات به ديابت نوع يک تشخيص داده نشده مبتلا هستند؛ سايرين به ديابت نوع 2 مبتلا هستند اما کمبود انسولين در آنها شديد است. انسولين را مي‌توان به سرعت افزايش داد و در اين حالت احتمال بازگشت سريع سطوح گلوکز به ميزان هدف بيشتر است. پس از رفع علايم، مي‌توان داروهاي خوراکي را اضافه کرد و ممکن است بتوان در صورت تمايل انسولين را قطع کرد.

ديابت نوع 2 يک همه‌گيري است. عواقب طولاني‌مدت آن به رنج انسان و هزينه‌هاي اقتصادي منجر مي‌شود. ما هم اکنون مي‌دانيم که بسياري از موارد موربيديته همراه با عوارض طولاني‌مدت بيماري را مي‌توان با مداخلاتي که سطوح گلوکز را به نزديک محدوده غيرديابتي مي‌رساند، به ميزان چشمگيري کاهش داد. هرچند معلوم شده است که دسته‌هاي دارويي جديد و ترکيبات بيشمار، قند خون را کاهش مي‌دهند، درمان رايج امروزي براي دستيابي و حفظ سطح قند خون در حدي که با احتمال بالايي بتواند وضعيت مراقبت‌هاي سلامت مبتلايان به ديابت را بهينه سازد، با شکست روبرو شده است.

مترجمان: دکتر لادن صفوي‌زاده و دکتر رضا غلامي