پزشکی بالینی

پروستات براي رشد و عملکرد طبيعي نيازمند تحريک آندروژن‌هاست. هيپوتالاموس، مسوول ساخت هورمون آزادکننده گونادوترپين (LHRH) است. آزادسازي ضرباني LHRH باعث آزادسازي FSH و LH مي‌شود. LH باعث مي‌شود که سلول‌هاي لايديک در بيضه‌ها آندروژن تستوسترون را توليد کنند که توسط 5-آلفاردوکتاز به دي هيدروتستوسترون تبديل مي‌شود. دي‌هيدروتستوسترون در مقايسه با تستوسترون تمايل بيشتري به گيرنده‌هاي آندروژن پروستات دارد. به‌نظر مي‌رسد فاکتورهاي رشد و انتقال پيام‌هاي سلولي ناشي از تحريک دي هيدروتستوسترون باعث پيشرفت سرطان پروستات مي‌شوند.

تحقيقات روي آثار آنتي‌اکسيدان‌ها بر پيشگيري از سرطان پروستات نتايج ضد و نقيضي را نشان داده‌اند اما يک مطالعه اخير روي اثربخشي ويتامين C و E با شرکت بيش از 14هزار نفر و زماني بيش از 8 سال به اثبات رساند که اين ترکيبات اثربخشي چنداني در پيشگيري از بدخيمي پروستات ندارند. دستورالعمل‌هاي جامعه سرطان‌شناسي باليني آمريکا(ASCO) نشان داده است استفاده از مهارکننده‌هاي5-آلفا ردوکتاز مي‌تواند از پيشرفت سرطان پروستات پيشگيري کند.

آنالوگ‌هاي LHRH يا آگونيست‌هاي آن شامل لوپرولايد، گوسرلين و هيسترلين آثار دارويي خود را با ايفاي نقش به عنوان مهارکننده‌هاي ترشح گونادوتروپين هيپوفيز ايفا مي‌کنند. تجويز اوليه اين داروها باعث افزايش سطوح سرمي LH و FSH و در نتيجه، بالا رفتن تستوسترون و دي هيدروتستوسترون سرم در مردان مي‌شود. چنين وضعيتي موجب بدتر شدن علايمي نظير انسداد ادراري و درد استخواني خواهد شد. تجويز مزمن فرمولاسيون‌هاي ديگر اين داروها باعث مهار سطوح سرمي تستوسترون برابر با ميزان کاهش آن طي 4-2 هفته پس از جراحي خواهد شد. کاهش سطوح تستوسترون در ادامه قطع دارو برگشت‌پذير است. آگونيست‌هاي LHRH درمان اصلي سرطان پروستات محسوب مي‌شوند و به عنوان درمان تک‌دارويي سرطان پروستات پيشرفته مورد تاييد هستند اما استفاده از اين خانواده دارويي خالي از خطر نيست. شايع‌ترين عوارض ناخواسته ناشي از مصرف اين خانواده دارويي عبارتند از گرگرفتگي، کاهش ميل جنسي، ادم محيطي، پوکي استخوان و مشکلات قلبي-عروقي.

آنتي‌آندروژن‌هاي غيراستروييدي بيکلوتامايد، فلوتامايد و نيلوتامايد؛ با اتصال به گيرنده‌هاي آندروژن در بافت‌ها اثر و از اتصال آندروژن‌ها به سلول‌هاي هدف جلوگيري مي‌کنند. چنين وضعيتي در کارسينوماي پروستات وابسته به آندروژن اثربخش است و تاثيري بر کاهش سطوح سرمي تستوسترون ندارد. عوارض جانبي مرتبط با مصرف اين گروه داروها عبارتند از گرگرفتگي، ژنيکوماستي و کم‌خوني بنابراين، داروهاي مذکور فقط در شرايط ترکيب درماني با آگونيست‌هاي LHRH براي درمان سرطان پروستات مورد تاييد هستند و استفاده از آنها به شکل درمان تک‌دارويي توصيه نمي‌شود.

دگارليکس که اخيرا مورد تاييد قرار گرفته است، تنها عضو خانواده آنتاگونيست‌هاي LHRH است. اين دارو با اتصال سريع و برگشت‌پذير به گيرنده‌هاي گونادوتروپين هيپوفيز، مهار توليد آندروژن و کاهش سطوح تستوسترون سرمي بدون شروع بالارفتن اوليه سطح تستوسترون- که به دنبال مصرف آگونيست‌هاي LHRH رخ مي‌دهد- اعمال اثر مي‌کند. شايع?ترين عوارض ناخواسته مرتبط با دگارليکس عبارتند از واکنش محل تزريق، گرگرفتگي، افزايش وزن و افزايش سطح آنزيم‌هاي کبدي. اخيرا دگارليکس براي درمان سرطان پيشرفته پروستات مورد تاييد قرار گرفته است.

درمان تک‌دارويي با هورمون

درمان استاندارد سرطان پروستات پيشرفته عبارت است از محروميت از آندروژن. درمان محروميت از آندروژن ممکن است از طريق برداشتن دو طرفه بيضه‌ها متعاقب جراحي باشد(اختگي از طريق جراحي) يا از کار انداختن آنها به دنبال مصرف آگونيست‌ها يا آنتاگونيست‌هايLHRH. آگونيست‌هاي LHRH درمان اصلي سرطان پيشرفته پروستات محسوب مي‌شوند زيرا در مطالعات انجام شده اثربخشي آنها مشابه جراحي بوده است. فوايد درمان با آگونيست LHRH عبارت است از کاهش طولاني مدت درد استخواني، فشار روي کانال نخاعي و انسداد ادراري.

اما در مورد استفاده از هورمون درماني به عنوان درمان اوليه سرطان پروستات محدود به موضع، اختلاف نظر وجود دارد. يک مطالعه کوهورت چنين نتيجه‌گيري کرد که در بيماران با سرطان پروستات محدود به موضع بقاي 10 ساله متاثر از درمان محروميت از آندروژن نيست اما در مورد بيماران در معرض خطر پيشرفت بيماري، بهبود مختصري ديده مي‌شود.

به دليل عوارض جانبي ناخواسته مرتبط با درمان با آگونيست‌هاي LHRH ، بايد در انتخاب آنها ارزيابي دقيق نسبت سود و فايده انجام شود. علاوه بر نگراني در مورد عوارض جانبي، بيماران را بايد از لحاظ ابتلا به ديابت، بيماري‌هاي قلبي- عروقي و خطر شکستگي مورد بررسي قرار داد. در مورد بيماران در معرض خطر شکستگي که تحت درمان محروميت از آندروژن قرار مي‌گيرند، تجويز زولدرونيک اسيد و آلندرونيت توصيه مي‌شود.

از جمله فوايد اوليه درمان با دگارليکس عبارت است از ممانعت از افزايش تستوسترون ناشي از مونوتراپي با آگونيست LHRH. در يک مطالعه فاز III ، اثربخشي دگارليکس با تزريق ماهانه لوپرولايد (با يا بدون بيکلوتامايد)در بيماران با بدخيمي موضعي يا کانسر متاستاتيک مقايسه شد. طي يک‌سال مطالعه مشاهده شد لوپرولايد در مهار تستوسترون، اثربخشي کمتري از دگارليکس ندارد. عوارض جانبي مرتبط با دگارليکس عبارت بودند از واکنش‌هاي موضعي محل تزريق(در 40درصد از بيماران تحت درمان دگارليکس و 1درصد از بيماران مصرف کننده لوپرالايد مشاهده شد)، لرز، درد مفاصل و عفونت‌هاي مجاري ادراري. اگر ثابت شود دگارليکس باعث واکنش‌هاي آلرژيک سيستميک نمي‌شود، مي‌توان اين دارو را به عنوان خط اول درماني، به‌خصوص در بيماران در معرض خطر افزايش علامت دار تستوسترون تجويز کرد.

بلوک ترکيبي آندروژن

تجويز همزمان آگونيست‌هاي LHRH و آندروژن‌هاي غيراستروييدي را مي‌توان براي پيشگيري از افزايش تستوسترون طي دو يا سه هفته اول درمان هورموني مورد استفاده قرار داد. براساس دستورالعمل جامعه سرطان‌شناسي باليني آمريکا(ASCO) ، تجويز يک آنتي‌آندروژن قبل يا طي هفته‌هاي اول درمان با آگونيست LHRH در مبتلايان به سرطان پروستات متاستاتيک که در معرض خطر افزايش تستوسترون هستند توصيه مي‌شود. هر چند اختگي باعث مهار آندروژن‌هاي بيضه مي‌شود، آندروژن‌هاي آدرنال همچنان موجود خواهند بود. مکانيسم اثر درمان بلوک ترکيبي آندروژن، حذف عملکرد آندروژن از طريق اضافه کردن يک آنتي‌آندروژن غيراستروييدي به اختگي است. ايده درمان بلوک ترکيبي آندروژن از سال 1985 مطرح شد و بيش از 30 مطالعه باليني از آن زمان تاکنون روي آن انجام گرفته است. دستورالعمل کاربردي NCCN اعلام کرده است که درمان بلوک ترکيبي آندروژن هيچ مزيتي بر اختگي دارويي يا جراحي در مبتلايان به سرطان متاستاتيک پروستات ندارد.

محروميت متناوب از آندروژن

اين نوع درمان براي به حداقل رساندن عوارض جانبي کوتاه مدت و طولاني مدت درمان مستمر با آگونيست LHRH مطرح شده است. اين رژيم درماني شامل يک فاز درمان و يک فاز بدون درمان است. فواصل بين فازهاي درمان معمولا ثابت(6 تا 12 ماهه) است يا براساس سطح سرمي PSA تعيين مي‌شود. فوايد اين نوع رژيم درماني بهبود کيفيت زندگي بيمار، ثانويه به کاهش بروز عوارض ناخواسته و جبران سطوح سرمي تستوسترون طي فاز بدون درمان و نيز تعويق پيشرفت بيماري مستقل از آندروژن است. به دليل ناکافي بودن مطالعات باليني روي اين روش درماني، دستورالعمل‌هاي استاندارد درمان سرطان پروستات در پيش گرفتن روش محروميت متناوب از آندروژن را براي درمان اين نوع بدخيمي توصيه نمي‌کنند.

منبع: نشریه سپید شماره ۲۸۰