پزشکی بالینی

PDF متن کامل مقاله

پزشکان خانواده در طبابت خود بيش‌ از پيش درگير درمان بيماران دچار عفونت با ويروس نقص ايمني انساني(HIV) هستند. عوارض طولاني مدت اين بيماري، چند عاملي هستند و مي‌توانند با خود ويروس يا عوارض جانبي درمان ضد رتروويروسي مرتبط باشند. دو دسته دارويي عوارض جانبي خود را دارد: مهارکننده‌هاي نوکلئوتيدي/ نوکلئوزيدي ترانس کريپتاز معکوس با اسيدوز لاکتيک، ليپوديستروفي و هيپرليپيدمي همراه هستند؛ مهارکننده‌هاي غير نوکلئوزيدي ترانس‌کريپتاز معکوس با علايم عصبي رواني بثورات جلدي، سميت کبدي و اختلالات ليپيدها همراه هستند؛ و مهارکننده‌هاي پروتئاز با عدم تحمل گوارشي و اختلالات گلوکز و ليپيد ارتباط دارند. ماراويروک که يک مهارکننده ورود ويروس است و رالتگراوير که يک مهارکننده انتگراز است، براي درمان بيماراني که درمان گرفته‌اند و نيز کساني که هيچ درماني نگرفته‌اند، تاييد شده‌اند. ماراويروک با برونشيت، نازوفارنژيت و کانديدياز مري مرتبط است. عوارض جانبي رالتگراوير به جز افزايش خطر ميوپاتي و رابدوميوليز در حد عوارضي است که در مصرف دارونما تجربه مي‌شود. اطلاعات مربوط به تداخلات دارويي براي هر دوي اين داروها محدود است. مهارکننده‌هاي غيرنوکلئوزيدي ترانس‌کريپتاز معکوس و مهارکننده‌هاي پروتئاز عمدتا توسط سيستم سيتوکرم 450 P متابوليزه مي‌شوند و در نتيجه تداخلات دارو-داروي متعددي دارند. پايش عوارض جانبي درمان ضدرتروويروسي شامل شمارش کامل سلول‌هاي خوني و پروفايل متابوليک کامل طي هر 6-3 ماه است. پروفايل ليپيد و آناليز ادرار از نظر پروتئينوري بايد هر ساله انجام شود. در بيماران مسن‌تر از 50 سال بايد سنجش جذب انرژي دوگانه اشعه X را در نظر گرفت. موربيديته طولاني‌مدت مرتبط با درمان ضدرتروويروسي شامل اختلالات ليپيد، گلوکز، کبد و کليه و بيماري قلبي- عروقي و استخواني است. به جز چند استثناء در درمان ليپيدها، درمان اين ناخوشي‌ها همانند جمعيت عمومي انجام مي‌شود.

ميزان‌هاي بقا در بيماران دچار عفونت ويروس نقص ايمني انساني (HIV) با درمان زودهنگام بهبود يافته است، لذا توصيه‌هاي فعلي شامل شروع درمان ضدرتروويروسي⁽¹⁾ (ART) در بيماران با تعداد سلول‌هاي 4‌CD برابر با 500 عدد در ميلي‌متر مکعب يا کمتر است (جدول 1). به دليل همين حد آستانه پايين‌تر، پزشکان خانواده مي‌توانند انتظار ديدن بيماران دچار عفونت HIV را داشته باشند که براي مدت‌هاي طولاني‌تر در حال دريافت ART بوده‌اند. تعداد قرص‌ها و دفعات مصرف آن‌ها براي رژيم‌هاي آغازين معمول به يک تا سه قرص در روز کاهش يافته است. علي‌رغم اين موضوع، رژيم‌هاي ART همچنان عوارض جانبي قابل توجهي دارند که به پايش از نظر تداخلات دارويي و موربيديته طولاني مدت مرتبط با بيماري قلبي- عروقي، کليوي و استخواني نيازمندند.

ساختار پايه رژيم‌هاي ضدرتروويروسي بدون تغيير مانده است: رايج‌ترين رژيم‌هاي اوليه شامل يک مهارکننده غيرنوکلئوزيدي ترانس‌کريپتاز معکوس⁽¹⁾ (NNRTI) يا يک مهارکننده پروتئاز⁽²⁾ (PI) همراه با دو مهارکننده نوکلئوزيدي/نوکلئوتيدي ترانس‌کريپتاز معکوس⁽³⁾ (NRTI) است. شکل 1 رژيم‌هاي اوليه ترجيحي فعلي را نشان مي‌دهد- سميت‌هاي معمول ART مي‌تواند باعث دشواري پايبندي به درمان شود. با اين حال پايبندي به درمان جهت جلوگيري از وقوع مقاومت دارويي اهميت دارد. برخلاف درمان ديگر بيماري‌ها، احتمال دارد راهبرد کاهش دوز يا تغيير دادن دارو جهت به حداقل رساندن سميت و به حداکثر رساندن پايبندي به درمان در مورد ART ممکن نباشد؛ شايد مزيت سرکوب HIV بر ديگر ملاحظات تفوق داشته باشد. شناسايي و آگاهي از سميت ART جهت تسهيل پايبندي بيمار به درمان و تعيين زمان تغيير احتمالي درمان ضرورت دارد.

پايش متداول در بيماراني که ART دريافت مي‌کنند شامل شمارش کامل سلول‌هاي خون و مجموعه کاملي از آزمايش‌هاي متابوليک هر 6-3 ماه است. بررسي وضعيت ليپيدها و آزمايش ادرار براي پروتئينوي بايد هر سال انجام شود. هنگامي که ART تغيير مي‌کند، شمارش کامل سلول‌هاي خون، مجموعه آزمايش‌هاي متابوليک و بررسي وضعيت ليپيدها بايد 8-2 هفته بعد از آن، انجام شود. نتايج غيرطبيعي، انجام آزمايش‌هاي مکرر را بر پايه ارزيابي باليني ايجاب مي‌کند.

چندين تداخل دارو- دارو بين ART و ديگر داروها وجود دارد. NNRTIها، PIها و ماراويروک که يک مهارکننده ورود ويروس به سلول است بيشترين تداخلات را دارند چرا که توسط سيستم سيتوکروم 450‌P (450 CYP) متابوليزه مي‌شوند. پزشکان هنگام شروع يک داروي تازه بايد تداخلات دارويي را بررسي کنند و هنگام ايجاد تغيير در ART داروهايي را که مريض مصرف مي‌کند بررسي کنند.

NRTIها که شالوده ART، را تشکيل مي‌دهند، با اسيدوز لاکتيک و ليپوديستروفي همراه هستند. (جدول 3) علايم اسيدوز لاکتيک عبارتند از خستگي، تهوع و استفراغ، درد شکم، اسهال و افزايش شاخص‌هاي عملکرد کبد در نتيجه استئاتوز کبدي. جهت غربالگري اين عارضه مي‌توان از سطح لاکتات وريدي سرم استفاده کرد ولي جهت تاييد اين عارضه، آزمايش گازهاي خون شرياني لازم است. اگر سطوح لاکتات وريدي يا شرياني بيش از
mg 05/45 در دسي‌ليتر (00/5 ميلي مول در ليتر) باشد NRTI بايد با احتياط با يک NRTI غيرتيميديني جايگزين شود. ليپوديستروفي شامل ليپوآتروفي (فقدان چربي زيرجلدي در صورت و اندام‌ها) و ليپوهيپرتروفي (يعني تجمع چربي در قسمت مرکزي شکم و بالشتک چربي پشتي گردني) است. تزريقات پلي لاکتيک اسيد و هيدروکسي آپاتيت کلسيم مي‌تواند در ليپوآتروفي صورت، فوايد کوتاه‌مدتي داشته باشد؛ و ليپوساکشن و تجويز هورمون رشد نوترکيب مي‌تواند فوايد کوتاه‌مدتي در ليپوهيپرتروفي داشته باشد. تغييرات رژيم غذايي شامل کاهش دريافت چربي‌هاي داراي چند پيوند دوگانه و افزايش مصرف فيبر و نيز مصرف متفورمين (گلوکوفاژ) مي‌تواند ليپوهيپرتروفي را کاهش دهد.

شايع‌ترين داروهاي NRTI مورد استفاده شامل زيدوودين (Retovir)، لاميوودين (Epivir) امتريسيتابين (Emtriva) و گنوفووير (Viread) هستند. عوارض جانبي مرتبط با زيدوودين شامل سرکوب مغز استخوان، تهوع و استفراغ، خستگي و سردرد هستند. لاميوودين و امتريسيتابين به خوبي تحمل مي‌شوند. با اين حال در بيماران مبتلا به وقوع همزمان عفونت‌هاي HIV و هپاتيت B، قطع اين داروها مي‌تواند باعث شعله‌ور شدن هپاتيت B شود.

تنوفووير يکي از داروهاي NRTI شايع در رژيم‌هاي اوليه است و با لاميوودين يا امتريسيتابين مصرف مي‌شود. تنوفووير همراه با امتريسيتابين (Truvada) امکان مصرف روزانه يک دوز دارو را فراهم مي‌کند. تنوفووير با اختلالات کليوي نظير گليکوزوري، هيپوفسفاتمي و افزايش سطوح کراتينين و امکان نکروز توبولي حاد مرتبط است. با اين حال در مورد نقش تنوفووير در اختلال عملکرد کليوي ترديد وجود دارد. خطر وقوع نارسايي حاد کليوي در بيماراني که تنوفووير مي‌گيرند يک درصد برآورد شده است؛ امکان دارد اين خطر در افراد با بيماري HIV پيشرفته، تجربه درماني بيشتر يا سابقه بيماري کليوي، افزايش يابد. مواجهه تجمعي با تنوفووير مي‌تواند خطر بيماري مزمن کليوي را افزايش دهد اما اين افزايش مشابه خطر مرتبط با مصرف تجمعي آتازاناوير (Reyataz) و لوپيناوير / ريمتوناوير (Kaletra) است.

داروهاي NNRTI با بثورات جلدي و اختلالات ليپيد همراه هستند (جدول 4). ممکن است بثورات جلدي نيازمند قطع دارو و مصرف دسته متفاوتي از داروها براي ART باشند. اختلالات ليپيدي مرتبط با داروهاي NNRTI، باتجويز استاتين‌ها، نياسين، فيبرات‌ها و اسيدهاي چرب امگا 3 قابل درمان هستند.

نِويراپين (Viramune) و اِفاويرنز (Sustiva) از داروهاي NNRTI نسل اول هستند که به طور رايج مورد استفاده قرار مي‌گيرند. با اين حال مصرف نويراپين به دليل ارتباط آن با سميت شديد کبدي و نارسايي کبدي در زنان با تعداد سلول 4‌CD پايه بيش از 250 عدد در ميلي‌متر مکعب و مردان با تعداد پايه بيش از 400 عدد در ميلي‌متر مکعب محدود شده است. افاويرنز رايج‌ترين NNRTI مورد استفاده است و به صورت يک قرص براي مصرف يک بار در روز با امتريسيتابين و تنوفووير (Atripla) تلفيق شده است. افاويرنز مي‌تواند در 50 از بيماران طي ماه اول درمان باعث عوارض جانبي مربوط به دستگاه عصبي مرکزي شود (مثلا اختلالات خلقي، شناختي و خواب)؛ اين شيوع طي 3 ماه به 23 کاهش مي‌يابد و بعد از 6 ماه مشابه با حالت قبل از درمان خواهد بود. افاويرنز همچنين مي‌تواند باعث هيپرليپيدمي و سميت کبدي شود و براي مصرف طي حاملگي توصيه نمي‌شود.

اِتراويرين (Intelence) نخستين NNRTI نسل دوم است. اين دارو عمدتا در بيماراني که قبلا درمان شده‌اند مورد مطالعه قرار گرفته است. مقاومت، از جمله مقاومت درون دسته‌اي در نتيجه يک جهش منفرد نسبت به داروهاي NNRTI نسل اول رخ داده است. شايع‌ترين عوارض جانبي اين دارو، بثورات جلدي و تهوع است. اثرات مرتبط با ليپيدها، کبد و اعصاب و روان که در داروهاي NNRTI نسل اول شايع است، با مصرف اتراويرين گزارش نشده است. وقوع بثورات جلدي (5/19 از بيماران) انديکاسيوني براي قطع دارو و عدم شروع مجدد آن است؛ سندرم استيونس-جانسون شديد و احتمالا کشنده، نکروليز سمي اپيدرم و اريتم مولتي فرم در يک سوم بيماراني که اتراويرين مصرف مي‌کنند روي مي‌دهند. احتمال دارد خطر وقوع بثورات جلدي در زنان بيش‌ از مردان باشد (30 در برابر 18).

چندين داروي PI در حال حاضر مورد مصرف قرار مي‌گيرند (جدول 5). تقويت به معناي استفاده از دوز کوچکي از ريتوناوير (Norvir) همراه با يک PI ديگر است. اغلب رژيم‌هاي ART تقويت شده‌اند، اگر چه برخي از بيماران نمي‌توانند عوارض جانبي گوارشي ريتوناوير را تحمل کنند. داروهاي PI با بيشترين تداخلات دارو- دارو همراه هستند. عوارض جانبي شايع داروهاي PI عبارتند از اثرات گوارشي، ليپوهيپرتروفي، عدم تحمل گلوکز يا ديابت قندي و اختلالات ليپيد.

تقريبا 60 بيماراني که داروهاي PI مصرف مي‌کنند دچار افزايش سطوح کلسترول تام (بيش از mg‌240 در دسي ليتر) و 75 نيز دچار افزايش سطوح تري‌گليسريد در حد بيش از mg‌500 در دسي‌ليتر مي‌شوند. آتازاناوير تقويت نشده، مطلوب‌ترين داروي PI از نظر ليپيدها محسوب مي‌شود؛ داروناوير تقويت شده (Prezista) و آتازاناوير تقويت شده در صورتي که هيپرليپيدمي بدو درمان قابل توجه باشد، بهترين گزينه‌هاي بعدي هستند. داروهاي PI با عدم تحمل گلوکز ارتباط دارند؛ با اين حال وضعيت مذکور در
20-15 بيماران دچار عفونت HIV وجود دارد و ديابت، صرف نظر از مصرف داروي PI تا 6 اين افراد را مبتلا مي‌سازد. همه داروهاي ديابت را مي‌توان در بيماران دچار عفونت HIV بدون تنظيم دوز استفاده کرد. داروهاي حساس کننده نسبت به انسولين نظير متفورمين و تيازوليدين‌ديون‌ها توصيه مي‌شوند.

از آنجا که داروهاي PI توسط سيستم سيستوکروم 450‌P مي‌شوند، انتخاب داروي استاتين مناسب در بيماران دچار اختلالات ليپيد که در حال دريافت ART نيز هستند اهميت زيادي دارد (جدول 6). پراواستاتين (Pravachol) را مي‌توان معمولا بدون تنظيم دوز استفاده کرد ولي در بيماراني که داروناوير نيز مصرف مي‌کنند بايد کمترين دوز ممکن مصرف شود. روسوواستاتين (Crestor) و آتورواستاتين (Lipitor) داروهاي جايگزين هستند. سيمواستاتين (Zocor) و لوواستاتين (Mevacor) نبايد همراه با داروهاي PI مصرف شوند؛ نياسين، فيبرات‌ها و اسيدهاي چرب امگا 3 را مي‌توان به کاربرد.

HIV از طريق ادغام با غشاي سلول و اتصال به گيرنده‌هاي کموکين وارد سلول 4‌CD مي‌شود. مهارکننده‌هاي ورود و ادغام، اين گيرنده‌ها را مسدود مي‌کنند و جلوي ورود ويروس به سلول را مي‌گيرند. انفوويرتايد (Fuzeon) که يک مهارکننده ادغام است، عمدتا در بيماراني که قبلا درمان گرفته‌اند و گزينه‌هاي درماني محدودي در اختيار دارند، به کار مي‌رود. به هر حال، اين دارو نيازمند يک تزريق زير جلدي دردناک است و به طور رايج استفاده نمي‌شود. عوارض جانبي شايع شامل نوتروپني و افزايش خطر پنوموني هستند (جدول 7). هريک از دو داروي ماراويروک و افاويرنز در صورتي که با لاميوودين/ زيدوودين (Combivir) ترکيب شوند اثربخشي مشابهي دارند. با اين حال ماراويروک بهتر تحمل مي‌شود؛ 6/13 از بيماران درمان با افاويرنز را به دليل عوارض جانبي قطع کردند، در حالي که تنها 2/4 بيماران ماراويروک را قطع کردند. بيماراني که ماراويروک مصرف مي‌کنند در مقايسه با بيماراني که افاويرنز مصرف مي‌کنند موارد بيشتري از برونشيت و نازوفارنژيت را نشان مي‌دهند. بيماراني که ماراويروک مصرف مي‌کردند همچنين در مقايسه با کساني که دارونما مي گرفتند، تب و کانديدياز مري بيشتر و علايم توام با سردرد کمتري گزارش مي‌کردند. پروفايل ليپيد نيز در بيماراني که ماراويروک دريافت مي‌کردند بهتر از افرادي بود که افاويرنز مي‌گرفتند. مطالعات مربوط به تداخلات اين دارو با ديگر داروها محدود هستند.

مهارکننده‌هاي انتقال زنجيره توسط انتگراز، با مهار آنزيم انتگراز که در انتقال زنجيره نقش دارد از تلفيق DNA ويروس در DNA ميزبان جلوگيري مي‌کنند. رالتگراوير (Isentress) اولين دارو در اين دسته است که براي مصرف در هر دو گروه بيماران درمان گرفته و نگرفته تاييد شده است. اين دارو به شکل خوراکي و دو بار در روز مصرف مي‌شود. مقاومت به رالتگراويز به راحتي ايجاد مي‌شود که اين امر مي‌تواند اثر بخشي طولاني‌مدت آن را محدود سازد. در بيماراني که رالتگراوير مصرف مي‌کنند ميوپاتي و رابدوميوليز گزارش شده است؛ با اين حال عوارض جانبي اين دارو مشابه دارونما بوده است. بيماراني که رالتگراوير دريافت مي‌کنند در مقايسه با کساني که افاويرنز مصرف مي‌کنند، مشکلات دستگاه عصبي مرکزي و عصبي- رواني کمتري دارند. مطالعات مربوط به تداخلات اين دارو با ديگر داروها محدود هستند.

نقش ART در وقوع بيماري کليوي، استخواني و قلبي در بيماران دچار عفونت HIV آشکار نيست، چرا که خود HIV نيز به بروز اين گونه عوارض طولاني‌مدت کمک مي‌کند. افزايش غربالگري براي اين عوارض توصيه مي‌شود.

بيماري قلبي- عروقي مسوول 10 موارد مرگ در بيماران دچار عفونت HIV است. ART که شامل اينديناوير (Crixivan) لوپيناوير، ريتوناوير، ديدانوزين (Videx) يا آباکاوير (Ziagen) باشد، خطر بيماري قلبي را افزايش مي‌دهد. مطالعات متعدد- با نتايج متناقض- حاکي از آن است که تعداد سلول 4‌CD کمتر، بار ويروسي بيشتر و مواجهه تجمعي با ART با افزايش خطر قلبي- عروقي مرتبط هستند. مصرف زياد الکل (حداقل 14 نوشيدني در هفته براي مردان) مي‌تواند خطر بيماري قلبي- عروقي را مستقل از تعداد سلول‌هاي ‌CD4 ،ART، يا عوامل خطرساز قلبي مرسوم افزايش دهد. بيماران بايد سالانه يا بعد از تغيير درمان يا به دفعات بيشتر در صورت ضرورت باليني از نظر عوامل خطرساز قلبي مرسوم (مثل پرفشاري خون، ديابت، ديس‌ليپيدمي، مصرف تنباکو، سابقه خانوادگي) غربالگري شوند و طبق راهکارهاي مربوط به جمعيت عمومي درمان شوند.

کمبود ويتامين D، استئوپني و استئوپروز در بيماران دچار عفونت HIV شايع‌تر هستند؛ استئوپني در 52 بيماران و استئوپروز در
15 بيماران رخ مي‌دهد. مصرف تنوفووير يا ديدانوزين با تراکم کمتر مواد معدني استخوان در مردان و زنان همراه است. کمبود ويتامين D با مصرف داروهاي NNRTI مرتبط است؛ در بيماراني که اين داروها را استفاده مي‌کنند غربالگري بايد انجام شود. غربالگري استئوپروز بايد بعد از 50 سالگي در بيماراني که تنوفووير يا ديدانوزين مصرف مي‌کنند انجام شود و در همه بيماران بالاي 50 سال مبتلا به عفونت HIV در صورت وجود عوامل خطر ديگر (به جز جنس مونث و يائسگي) توصيه مي‌شود. بي‌فسفونات‌ها، کلسيم و ويتامين D براي درمان استئوپروز قابل استفاده هستند.

برآورد مي‌شود 30 بيماران دچار عفونت HIV، عملکرد کليوي غيرطبيعي دارند. بسياري از داروهاي HIV در بيماراني که ميزان تصفيه گلومرولي کمتر از 50 ميلي‌ليتر در دقيقه به ازاي 73/1 متر مربع از سطح بدن دارند، نيازمند تنظيم دوز هستند. نارسايي کليوي با ART (تنوفووير، اينديناوير، آتازاناوير، لوپيناوير/ ريتوناوير) و نيز نفروپاتي مرتبط با HIV ارتباط دارد. بيماران بايد با محاسبه ميزان تصفيه گلومرولي و آزمايش ادرار از نظر پروتئينوري، حداقل سالي يک بار غربالگري شوند. بيماران سياه پوست؛ بيماراني که تعداد سلول 4‌CD آنها کمتر از 200 عدد در ميلي‌متر مکعب است يا بار ويروس بيش از 000/4 نسخه در ميلي ليتر دارند؛ و افرادي که دچار هپاتيت C، پرفشاري خون يا ديابت همزمان هستند بايد هر 6 ماه غربالگري شوند. بيماران با پروتئينوري+1 يا ميزان تصفيه گلومرولي کمتر از 60 ميلي ليتر در دقيقه به ازاي 73/1 متر مربع از سطح بدن دارند بايد سونوگرافي کليه و جمع‌آوري ادرار 24 ساعته از نظر آناليز پروتئين انجام دهند و بيوپسي کليوي در آن‌ها مد نظر قرار گيرد. درمان شامل مهارکننده‌هاي آنزيم مبدل آنژيوتانسين يا مسدودکننده‌هاي گيرنده آنژيوتانسين، ART، براي بيماران دچار نفروپاتي مرتبط با HIV و استروئيدها براي بزرگسالان دچار نفروپاتي مرتبط با HIV است. ثابت نشده است که محدوديت مصرف پروتئين مفيد باشد.

منبع: نشریه نوین پزشکی دکتر مهدی حیدری صفا