پزشکی بالینی

نتايج به‌دست آمده از مطالعه فاز 3 با نام سلکت (SELECT) روي لنواتينيب (Lenvatinib) با نام تجاري لنويما(Lenvima)، داروي تحقيقاتي ضدسرطان براي مبتلايان به بدخيمي پيشرونده تيروئيد مقاوم به درمان با يد راديواکتيو، در شماره 12 فوريه 2015 نشريه پزشکي نيوانگلند به چاپ رسيد. اين اولين بار است که يک مقاله در مورد مطالعه‌اي فاز3 در درمان سيستميک بدخيمي تيروئيد در نشريه پزشکي نيوانگلند به چاپ رسيده است. در نهايت، ارائه نتايج همين مطالعه به سازمان غذا و داروي آمريکا، به تاييد آن انجاميد. 
 بدخيمي تمايز يافته تيروئيد، شايع‌ترين شکل سرطان تيروئيد و مسبب نزديک به 95درصد از تمام انواع بدخيمي‌هاي تيروئيد است. خوشبختانه اغلب مبتلايان به بدخيمي تمايزيافته تيروئيد، با جراحي و مصرف يد راديواکتيو قابل درمان هستند. درصد کمي از بيماران اين گروه وجود دارند که از درمان‌هاي نامبرده بهره‌اي نمي برند، اما گزينه‌هاي درماني براي اين گروه بيماران بسيار محدود است. بنابراين، محققان درصدد هستند تا با انجام مطالعات باليني متعدد و بررسي پتانسيل‌هاي لنواتينيب، گزينه درماني تازه‌اي را در اختيار بيماران سرطاني، به خصوص مبتلايان به بدخيمي تيروئيد قرار دهند. 
 بدخيمي‌هاي تيروئيد در بافت‌هاي غده تيروئيد شکل مي‌گيرند. اين بدخيمي‌ها در زنان شايع تر از مردان اند و معمولا بين 25 تا 65 سالگي رخ مي‌دهند. شايع‌ترين انواع سرطان تيروئيد، يعني انواع پاپيلاري و فوليکولار شامل هورتل سل (Hürthle cell) هم مي‌شود در گروه سرطان‌هاي تمايز يافته طبقه بندي مي‌شوند و مسبب نزديک به 95درصد موارد اين بدخيمي هستند. بقيه موارد در گروه تمايز نيافته(3 تا 5درصد موارد) يا مدولاري کارسينوما(1تا 2درصد موارد) جاي مي‌گيرند. طبق آمار اعلام شده از سوي انستيتو ملي سرطان آمريکا، در سال 2014 ميلادي براي 62980 نفر از مردم اين کشور تشخيص سرطان تيروئيد گذاشته شد و 1890 نفر در همين سال در نتيجه ابتلا به بدخيمي تيروئيد جان خود را از دست داده‌اند. 
 لنواتينيب (E7080)، يک داروي خوراکي است که به‌طور اختصاصي فعاليت‌هاي مولکول‌هاي مختلفي نظير VEGFR، FGFR، RET، KIT و PDGFR را مهار مي‌کند. همچنين، ساير مسيرهاي درگير در پروليفراسيون تومور نظير گيرنده‌هاي فاکتور رشد فيبروبلاستي و گيرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت را متوقف مي‌کند. به‌طور ويژه، اين دارو همزمان VEGFR، FGFR و نيز RET را که در آنژيوژنز و پروليفراسيون تومور دخيل هستند، مهار مي‌کند. همچنين، تحليل ساختار کريستال توسط اشعه ايکس ثابت کرده است که لنواتينيب اولين ترکيبي است که يک نوع اتصال جديد به VEGFR2 دارد و طبق آناليز کينتيک، مشخص شد که فعاليت کيناز را به سرعت مهار مي‌کند. 
 مهارکننده‌هاي کيناز بسته به نوع اتصال و موضع گيري کيناز هدف نسبت به آنها، به انواع مختلفي طبقه بندي مي‌شوند (نوع 1 تا5). بيشتر انواع مهارکننده‌هاي تيروزين کيناز مورد تاييد، نوع1 يا نوع2 هستند. هرچند که براساس آناليز ساختار کريستال توسط اشعه ايکس، مشخص شد که لنواتينيب نوع جديدي از اتصال براي مهار کيناز را ايجاد مي‌کند که از بقيه انواع متفاوت است. به علاوه، چنين به نظر مي‌رسد که لنواتينيب به سرعت فعاليت کيناز را مهار مي‌کند که اين ويژگي را مي‌توان به دليل نوع اتصال خاص آن دانست. بنابراين، لنواتينيب، يک مهارکننده خوراکي تيروزين کيناز با نوعي اتصال ويژه است. 
 مطالعات باليني روي لنواتينيب، در انواع مختلف سرطان شروع شده‌اند. از جمله در انديکاسيون‌هاي زير: هپاتوسلولار کارسينوما: فاز3، رنال سل کارسينوما: فاز2، بدخيمي غيرسلول کوچک ريه: فاز2، بدخيمي اندومتريال: فاز2
 مطالعه فاز3 (SELECT)، از نوع تصادفي و در مقايسه با دارونماست که به‌طور همزمان در چند مرکز روي 392 بيمار مبتلا به بدخيمي پيشرونده تيروئيد مقاوم به يد راديواکتيو به چاپ رسيده است. هدف اصلي اين مطالعه، مقايسه آن با دارونما در بقاي بدون پيشرفت بيماري(PFS) در مبتلايان به سرطان تيروئيد تمايز يافته مقاوم به يد راديواکتيو و با شواهد راديوگرافي به نفع پيشرفت بيماري طي 13 ماه و تحت درمان با لنواتينيب خوراکي 24ميلي گرمي با الگوي مصرف يکبار در روز است. شرکت‌کنندگان در مطالعه به نسبت 2 به 1 به‌طور کاملا تصادفي، تحت درمان با لنواتينيب يا دارونما قرار گرفتند. بنابراين، هدف اصلي مطالعه، بقاي بدون پيشرفت بيماري مستقل از مشاهدات راديولوژي است. اهداف ثانويه مطالعه، عبارتند از ميزان پاسخ‌دهي درماني، شانس بقا و ايمني داروي مذکور. بيش از 392 بيمار در بيش از 100 مرکز درماني تخصصي در سراسر اروپا، شمال و جنوب آمريکا و آسيا به‌طور داوطلبانه در اين مطالعه شرکت کرده‌اند. 
 لنواتينيب در مقايسه با دارونما به ميزان معناداري بقاي بدون پيشرفت بيماري را افزايش داد (در گروه تحت درمان با لنواتينيب، 18/3 ماه و در گروه دريافت کننده دارونما، 3/6ماه). به علاوه، لنواتينيب پاسخ‌دهي درماني را نيز در مقايسه با دارونما به‌طور معناداري بالا برد (مجموع پاسخ‌دهي کامل و نسبي؛ در گروه تحت درمان با لنواتينيب، 64/8درصد و در گروه دريافت کننده دارونما، 5/1 درصد). به‌طور اخص، پاسخ‌دهي کامل در 1/5درصد(4بيمار) در گروه تحت درمان با لنواتينيب و صفر درصد در گروه شاهد بود. همچنين، 65درصد از بيماران تحت درمان با لنواتينيب، کاهش حجم تومور را تجربه کردند؛ اين رقم در گروه دريافت کننده دارونما فقط 2درصد بود. 
 شايع‌ترين عوارض گزارش شده در مطالعه و مرتبط با درمان با لنواتينيب صرف‌نظر از شدت عارضه عبارت بودند از پرفشاري خون(67درصد)، اسهال(59درصد)، ضعف يا آستني(59درصد)، کاهش اشتها(50درصد)، کاهش وزن(46درصد) و تهوع (41درصد). عوارض با شيوع کمتر عبارت بودند از التهاب مخاط دهان، سردرد، استفراغ، پروتئينوري، ورم و درد کف دست و پا، درد شکمي، ديس فوني. لنواتينيب ممکن است عوارضي جدي نظير نارسايي قلبي، تشکيل لخته‌هاي خوني (حوادث ترومبوآمبوليک)، آسيب جدي کبدي (هپاتوتوکسيسيتي)، آسيب کليوي (نارسايي کليه)، سوارخ‌شدگي روده يا معده، طولاني شدن فاصلهQT، هايپوکالمي، سردرد، گيجي، تشنج، اختلال ديد، هموراژي، مشکلات جنيني (در صورت استفاده از دارو در دوران بارداري) نيز ايجاد کند.
 درخواست تاييد لنواتينيب در بدخيمي مقاوم به درمان تيروئيد، براي اولين بار در ژاپن در ژوئن2014 ميلادي، در آمريکا و اتحاديه اروپا در آگوست 2014ميلادي و در همان سال در چند کشور ديگر(کانادا، روسيه، کره، برزيل) نيز ارائه شد. لنواتينيب براي درمان بدخيمي تيروئيد در ژاپن، آمريکا و اتحاديه اروپا تحت پوشش قانون داروهاي اورفان قرار گرفته است. به علاوه، شرکت توليدکننده اين دارو، ايساي (Eisai)، يک مطالعه جهاني فاز3 روي لنواتينيب در هپاتوسلولار کارسينوما و نيز يک مطالعه فاز2 روي لنواتينيب در انواع ديگر تومورها نظير رنال سل کارسينوما و بدخيمي غيرسلول کوچک ريه را ترتيب داده است. همچنين، قانون داروهاي اورفان براي اين دارو در کشورهاي ژاپن (در انديکاسيون بدخيمي تيروئيد)، آمريکا (درمان انواع فوليکولار، مدولاري، آناپلاستيک و متاستاتيک يا پيشرفته پاپيلاري) و اروپا (براي سرطان تيروئيد فوليکولار يا پاپيلاري) اعمال مي‌شود.