پزشکی بالینی

محققان آمریکایی گفتند مصرف استامینوفن در دوران بارداری با ابتلای کودکان به اختلال کم توجهی ناشی از بیش فعالی (ADHD) مرتبط است. استامینوفن شایع ترین دارویی است که برای درد و تب در دوران بارداری مورد استفاده قرار می گیرد. اما نتایج تحقیقات اخیر «زیان لیو » و همکارانش در دانشگاه کالیفرنیا روی 64 هزار و 322 کودک و مادرانشان در موسسه ملی تولد دانمارک (Danish National Birth Cohort) بین سال های 1996 تا 2002 نشان می دهد مصرف این دارو بر ابتلای کودکان به اختلال کم توجهی ناشی از بیش فعالی (ADHD) تاثیر دارد. در این بررسی از والدین خواسته شد تا مشکلات رفتاری فرزندانشان را در یک پرسشنامه گزارش کنند. همچنین نسخه های تجویز شده برای کودکان دارای اختلال از این موسسه جمع آوری شد.
نتایج این بررسی نشان داد بیش از نیمی از مادران در دوران بارداری ، داروی استامینوفن مصرف کرده اند. به گفته محققان استفاده از استامینوفن در دوران بارداری با افزایش خطر ابتلا به بیماری های کلیوی (Hypertensive Kidney Disease) در کودکان و بروز آن در هفت سالگی ارتباط دارد. زیان لیو در این مورد گفت : این خطر زمانی افزایش می یابد که مادران در دوران بارداری بیش از سه ماه از این دارو استفاده کنند. به گفته وی لازم است تحقیقات بیشتری در این زمینه انجام شود. شرح کامل این یافته جدید در نشریه (American Medical Association Pediatrics) منتشر شده است.
اختلال کم توجهی ناشی از بیش فعالی (ADHD) یک اختلال رفتاری رشدی است. در این بیماری کودک توانایی دقت و تمرکز بر روی یک موضوع را ندارد. در این دسته از کودکان روند یادگیری کند و کودک از فعالیت بدنی غیر معمول و بسیار بالایی برخوردار است. این اختلال با نداشتن توجه و فعالیت بیش ازحد کودک همراه است. حدود ۳ تا 5 درصد کودکان قبل از هفت سالگی به این بیماری مبتلا می شوند. این عارضه بیشتر در دوران مدرسه برای کودکان و در هنگام بلوغ رخ می دهد و با افزایش سن بسیاری از بیماران بهتر می شوند.

تحقیقات حاکی از آن است که کودکان بیش فعال مستعد ابتلا به بیماری‌های روده هستند. محققان امریکایی اظهار کردند: کودکان بیش فعال به میزان قابل توجهی مستعد ابتلا به یبوست مزمن و بی‌اختیاری مدفوع هستند. این تحقیق بر روی بیش از 750 هزار کودک انجام گرفت که طی آن محققان دریافتند: یبوست در میان این کودکان تقریبا سه برابر و بی‌اختیاری مدفوع در این کودکان 6 برابر نسبت به سایرین بیشتر است. در ایالات متحده آمریکا، بیش از 8 درصد از کودکان مبتلا به ADHD ( بیش فعالی) تشخیص داده شده‌اند. محققان نیویورکی اظهار کردند: والدین برای جلوگیری از این مشکلات می‌توانند میزان فیبر موجود در رژیم غذایی کودک را افزایش دهند. این بررسی بر روی کودکان 4 تا 12 ساله انجام گرفت که در این میان نزدیک به 33 هزار نفر مبتلا به ADHD بودند. محققان افزودند: 4.1 درصد از کودکان مبتلا به ADHD دچار یبوست هستند و این در حالی است که 1.5 درصد از سایر کودکان مبتلا به این مشکل هستند. همچنین 0.9 درصد از کودکان مبتلا به ADHD دچار بی اختیاری مدفوع در مقایسه با 0.15 درصد از کودکان بدون ADHD نسبت به این عارضه هستند. این تحقیق در مجله Pediatrics منتشر شده است.

تحقيقات اخير محققان كالج آلبرت اينشتين واقع در نيويورك نشان مي دهد كه يكي از دلايل بيش فعالي، اختلالات عملكرد گوش مياني است. تابه حال دانشمندان بر اين باور بودند كه مغز، تمام مسئوليت بيش فعالي افراد را به عهده دارد ولي تحقيقات اخير نشان مي دهد كه يك نوع اختلال در عملكرد گوش مياني نيز موجب افزايش احتمال بيش فعالي مي شود. باتوجه به باورهاي قديمي در مورد بيش فعالي، محققان دوپروتئين را در مغز براي درمان بيش فعالي در نظر داشتند. محققان اين پروژه تحقيقاتي اعلام كردند كه اختلال حسي گوش مياني منجر به تغييرات مولكولي مغز مي شود و اين فرآيند، بيش فعالي را به دنبال دارد.
بيش فعالي (hyperactivity) يك اختلال عصبي است كه باعث فعاليت هاي غير طبيعي و زياد از حد فرد مي شود. معمولا بيش فعالي در طول ۶ ماه قابل تشخيص است و درمان هاي موثري براي آن وجود دارد. كودكان بيش فعال دير سخن مي گويند و تمركز كافي براي يادگيري ندارند. مشكل اين كودكان زماني جدي مي شود كه وارد محيط هاي اجتماعي مانند مدرسه مي شوند. كودكان بيش فعال در اكثر موارد بسيار باهوشند و پس از يك درمان چندساله بهبود مي يابند. عدم توجه به اين كودكان، تبعات جبران ناپذيري را در آينده دربردارد و مي تواند منجر به ديوانگي فرد شود. بيش فعالي در افراد بالغ و برخي حيوانات مانند سگ نيز ديده مي شود.
در اين تحقيقات موش ها مورد بررسي دقيق قرار گرفتند. برخي از موش ها به طور مداوم در يك الگوي خاص در قفس فعاليت هاي غير هدفمندي دنبال مي كردند كه مشخص شد بيش فعال هستند. تحقيقات بيشتر نشان داد كه تمام اين موش ها يا كر بودند يا اختلال شنوايي داشتند. يافته هاي جديد روش هاي درماني كارآمدتري را پيش روي محققان قرار داده است و باعث مي شود كه كودكان بيش فعال و خانواده هاي آنان كمتر آسيب ببينند.

اداره کل غذا و داروي آمريکا اعلام کرد براي نخستين‌بار آزموني را براي تشخيص اختلالات رفتاري با استفاده از الگوهاي امواج مغزي مورد تاييد خود قرار داده است. به اين ترتيب به نظر مي‌رسد ايده خواندن فعاليت مغز براي يافتن سرنخي از بيماري‌هاي منتال رو به رشد است. محققان در حال حاضر به اندازه کافي درباره الگوهاي متمايز طبيعي و غيرطبيعي فعاليت مغز آگاهي دارند که اين امکان را فراهم مي‌سازد تا بيماري‌هاي مختلف رواني را از جمله افسردگي، اسکيزوفرني، اوتيسم و اختلال نقص توجه بيش فعالي (ADHD)، از طريق بازخواني امواج مغزي تشخيص دهند. اين دستگاه جديد که Neba Health’s device نام دارد، براي کودکان 6 تا 17 سال تاييد شده است. اين دستگاه برمبناي خواندن EEG است که ايمپالس‌هاي الکتريکي آزاد شده از نورون‌هاي فعال را رديابي مي‌کند. اين تست حدود 20 دقيقه طول مي‌کشد و فرکانس ايمپالس‌ها را در هر ثانيه ضبط مي‌کند. با بررسي الگوي امواج، پزشکان مي‌توانند با اطمينان نسبي تشخيص دهند که آيا کودک به ADHD مبتلا هست يا خير.

نتایج پژوهش سی و سه ساله مرکز پزشکی مطالعه کودکان "NYU Langone" در آمریکا نشان می­‌دهد مردانی که در کودکی به بیماری اختلال کم توجهی بیش فعالی موسوم به (ADHD) مبتلا شد‌ه‌­اند، دو برابر بیش از سایرین در معرض خطر چاقی بزرگسالی قرار دارند. محققان این پژوهش می­‌گویند حتی با در نظر گرفتن نقش سایر عوامل دخیل در چاقی مانند وضعیت اجتماعی اقتصادی، بیماریADHD به طور قابل توجهی با بروز چاقی و افزایش شاخص توده بدنی (BMI) مرتبط است. بر اساس توضیح مرکز کنترل و پیشگیری بیماری­ها، (ADHD) از شایعترین اختلالات عصبی رفتاری است که معمولا در کودکی تشخیص داده می­شود و اثر آن تا بزرگسالی بر جای می­‌ماند.
افراد مبتلا به این بیماری معمولا دچار مشکلات توجهی، کنترل رفتارهای تکانشی و همچنین بیش فعالی هستند. درصد شیوع این بیماری در سراسر جهان پنج بوده و احتمال ابتلا مردان بیشتر از زنان گزارش شده است. به گفته دکتر "کسلانوس" از سرپرستان این تحقیق، نتایج به دست آمده نگران‌کننده است. عدم کنترل رفتار تکانشی و مهارت­‌های ضعیف برنامه ریزی علائمی است که معمولا با انتخاب غذاهای اشتباه و عادات غلط غذایی مرتبط است. وی در ادامه می­‌گوید: کودکان مبتلا به (ADHD) باید تا نوجوانی و بزرگسالی از نظر عادات سالم غذایی و عدم ابتلا به چاقی مورد بررسی قرار گیرند. این پژوهش در مجله "Pediatrics" به طور آنلاین منتشر شده است.

اختلال کم‌توجهي- بيش‌فعاليتي (ADHD) در کودکان حداقل در 30% بيماران مي‌تواند تا بزرگسالي ادامه پيدا کند و 4%-3% بزرگسالان معيارهاي تشخيصي «ويرايش چهارم دستنامه تشخيصي و آماري اختلالات رواني» (DSM-IV) براي اين اختلال را پر مي‌کنند. تعدادي از اختلالات از جمله بيماري‌هاي تيروييد، اختلالات خلق و اختلالات سوء مصرف مواد علايمي شبيه ADHD دارند و بايد در تشخيص افتراقي آن قرار بگيرند.
عوارض جانبي استروييدها، آنتي‌هيستامين‌ها، داروهاي ضدصرع، کافئين و نيکوتين مي‌توانند علايم ADHD را تقليد کنند. تشخيص و درمان صحيح اين اختلال مي‌تواند عملکرد روزمره فرد را بهبود ببخشد. تشخيص اين مشکل مبتني بر اخذ شرح حال باليني دقيق به علاوه استفاده از تعدادي مقياس نمره‌دهي است که پرکردن آن‌ها بسته به مقياس مورد استفاده، 20-5 دقيقه طول مي‌کشد. راهکارهاي باليني موجود استفاده از محرک‌ها و داروي غيرمحرک آتوموکستين (atomoxetine) را به عنوان درمان خط اول و ضد افسردگي‌ها را به عنوان گام بعدي درمان توصيه مي‌کنند. نشان داده شده که درمان شناختي- رفتاري نيز به عنوان درمان کمکي اضافه بر دارو مفيد است. ثابت شده که در بزرگسالان دچار افسردگي همراه با ADHD، ترکيب داروهاي ضد افسردگي و محرک‌ها موثر و بي‌خطر است. به منظور پايش از نظر سوء مصرف يا استفاده تفريحي از محرک‌ها، پزشکان خانواده علاوه بر ويزيت‌هاي منظم پيگيري، بايد استفاده از يک توافق‌نامه کنترل مصرف مواد و غربالگري تصادفي ادرار از نظر مواد را مد نظر قرار دهند.

PDF متن کامل مقاله               HTML متن کامل مقاله

سازمان غذا و داروي آمريکا در ماه‌هاي اخير سوسپانسيون خوراکي آهسته‌رهش متيل‌فنيديت هيدروکلرايد (کوييليوانت ايکس آر Quilivant XR) را براي درمان اختلال فقدان توجه و تمرکز و بيش‌فعالي موردتاييد قرار داده است. اين دارو اولين شکل مايع آهسته‌رهش متيل‌فنيديت با الگوي مصرف يک‌بار در روز است که براي مبتلايان به اختلال فقدان توجه و تمرکز و بيش‌فعالي موردتاييد قرار گرفته است. اثربخشي آن در يک مطالعه دوسوکور با استفاده از دارونما در چند مرکز مورد بررسي قرار گرفت. در مجموع 45 کودک مبتلا به اختلال عدم‌توجه و تمرکز و بيش‌فعال براي مدت 4 تا 6 هفته با دوز آغازين 20 ميلي‌گرم کوييليوانت ايکس‌آر يک‌بار در روز تحت‌درمان قرار گرفتند. دوز دارو هر هفته 10 يا 20 ميلي‌گرم تا حداکثر 60 ميلي‌گرم در روز افزايش داده شد. سپس بيماران به طور دوسوکور وارد يک مطالعه 2 هفته‌اي درمان يا دوز درماني کوييليوانت يا دارونما قرار گرفتند. در پايان هر هفته مشاهده‌گران ميزان توجه و وضعيت رفتاري بيماران را گزارش کردند. اين دارو به ميزان قابل‌توجهي علايم اختلال توجه و تمرکز را در مقايسه با دارونما بهبود داده بود. انتظار مي‌رود کوييليوانت ايکس‌آر در ژانويه 2013 وارد بازار دارويي شود.

پژوهشگران می گویند خرخر و ایست تنفسی كودكان در خواب ممكن است در آینده به بیش فعالی رفتاری منجر شود. كودكانی كه خرخر می كنند یا در طول شب از اختلالات تنفسی رنج می برند، ممكن است در آینده دچار مشكلات رفتاری شوند. در این مطالعه دانشمندان عادات خواب و رفتارهای 11 هزار كودك انگلیسی را بررسی كردند. دكتر 'كارن بونوك'، سرپرست تیم پژوهشی گفت كه اختلالات در خواب می تواند موانعی در پرورش مغز كودكان ایجاد كند.
بر اساس ارزیابی های صورت گرفته از هر ده كودك یك نفر به طور مداوم در طول خواب شب خرخر می كند و حدود 2 تا 4 درصد از ایست تنفسی در خواب رنج می برند. معمولا بزرگی لوزه ها و لوزه سوم از عوامل اختلالات تنفسی در طول خواب شبانه برشمرده می شوند. این اختلالات در بزرگسالان منجر به خستگی مفرط در طول روز می شود و در بعضی از مطالعات نشانه هایی وجود دارد مبنی بر اینكه در كودكان ممكن است منجر به اختلال‌ 'كم‌ توجهی‌ ـ بیش‌ فعالی'‌ شود.
اختلال كم توجهی - بیش فعالی یك‌ نوع‌ رفتار خاص‌ در كودكان‌ است به‌ طوری‌ كه‌ این‌ گروه از كودكان‌ تنها می‌توانند برای‌ مدت‌ كوتاهی‌ روی‌ یك‌ موضوع‌ خاص‌ تمركز كنند و‌ گاهی‌ حركات‌ و رفتار كنترل‌ نشده‌ای‌ را به‌ طور ناگهانی‌ از خود بروز می‌دهند. اما تحقیقات اخیر به اندازه كافی گسترده بوده و به همین دلیل نتایج شفاف تری را در بر داشته است. در ابتدای این تحقیقات، به والدین پرسشنامه ای داده شد تا بتوانند به مدت شش یا هفت سال، میزان خرناس كشیدن یا ایست تنفسی فرزندانشان در خواب را در آن ثبت و آن را با ارزیابی های خود از رفتار كودكان مقایسه كنند. دكتر 'بونوك' از كالج پزشكی 'آلبرت اینشتین' در دانشگاه 'یشیوا' در نیویورك گفت كودكانی كه در حین خواب دچار اختلالات تنفسی می شوند، بین 40 تا 100 درصد امكان دارد تا سن هفت سالگی دچار 'مشكلات رفتاری عصبی' می شوند. به عقیده او مشكلات تنفسی در حین خواب از چند طریق موجب مشكلات رفتاری می شود. هنگامی كه تنفس متوقف می شود، اكسیژن كافی به مغز نمی رسد كه این به نوبه خود 'روند ترمیم و بازسازی' خواب را مختل كرده و موجب عدم تعادل در مواد شیمیایی مغز می شود. وی گفت: تا به حال به شواهد محكمی مبنی بر اینكه اختلالات تنفسی در طول خواب منجر به مشكلات رفتاری نظیر پیش فعالی شود، دست پیدا نكرده بودیم. اما این تحقیقات به وضوح نشان می دهد كه نه تنها علایم مشكلات تنفسی پیش از اختلالات رفتاری خود را نشان می دهد بلكه شدیدا باعث بروز این اختلالات نیز می شود'
به گزارش ایرنا، 'ماریان دیوی'، كارشناس اختلالات تنفسی كودكان می گوید: اینگونه مشكلات در كودكان اغلب به عنوان دلیلی برای بروز مشكلات رفتاری شناخته نمی شود. وی افزود: والدین معمولا ارتباط این دو را تشخیص نمی دهند و هنگامی كه این علایم را به پزشك عمومی گزارش می دهند، برچسب اختلال‌ كم‌ توجهی‌ ـ بیش‌ فعالی‌ به آنها داده می شود. گاهی اوقات پزشك برای درمان كم خوابی كودكان دارو تجویز می كند. این تحقیقات كه در نشریه آمریكایی 'طب كودكان ' منتشر شده است.

براساس يافته‌هاي جديد محققان، نوزاداني که از مادران مبتلا به ديابت بارداري (GDM) متولد مي‌شوند يا در خانواده‌هاي با سطح اجتماعي- اقتصادي پايين زندگي مي‌کنند‌ با خطر بيشتري براي ابتلا به اختلال کم‌توجهي و بيش‌فعالي (ADHD) در دوران کودکي مواجه هستند. در اين بررسي، کودکان متولد شده‌ از مادران با ديابت بارداري (GDM)، نمره قابل‌توجه بيشتري در زمينه کم‌توجهي و بيش‌فعالي از ديگر بچه‌ها داشتند؛ هر چند نمره بيش‌فعالي تنها در بين اين کودکان و گروه شاهد تقريبا يکسان گزارش شد. از سويي، کودکان خانواده‌هاي با درآمد کم در مقايسه با خانواده‌هاي با درآمد بالا، علايم کم‌توجهي و بيش‌فعالي بيشتري از خود نشان دادند. البته در ابتدا اين تفاوت‌ها معني‌دار نيستند، اما پس از 6 سال، شانس ابتلا به ADHD در گروه کم‌درآمد، 2 برابر خواهد شد. به گزارش سپید، نويسندگان اين مطالعه درنهايت مدعي شده‌اند که فرزندان مادران مبتلا به ديابت بارداري و از خانواده‌هاي کم‌درآمد، ضريب هوشي کمتري دارند، از مشکلات ارتباطي بيشتري رنج مي‌برند، با اختلالات روحي بيشتري دست و پنجه نرم مي‌کنند و مشکلات رفتاري قابل‌توجهي از خود نشان مي‌دهند. اين کودکان نسبت به کساني که يک عامل خطر دارند، 14 برابر بيشتر به ADHD مبتلا مي‌شوند.

اخيرا شرکتي فعال در زمينه ساخت و توليد دارو براي درمان بيماري‌هاي نورولوژي اعلام کرده است که مولکول CM-182 نتايج مثبتي را در کاهش بيش‌فعالي در موش‌هاي تحت تاثير آمفتامين‌ها نشان داده است. براساس اين يافته‌ها موش‌هايي که آمفتامين به آنها تزريق شده است، کاهش وابسته به دوز بيش‌فعالي را به دنبال مصرف CM-182 تجربه مي‌کنند. تجويز CM-182 براي کنترل موش‌ها هيچ‌گونه خواب‌آلودگي به دنبال نداشت. اين وضعيت نشان مي‌دهد که کاهش بيش‌فعالي در موش‌هاي مصرف‌کننده آمفتامين ارتباطي با اثر خواب‌آوري ترکيب مذکور ندارد. نتايج به‌دست آمده اميد تازه‌اي در درمان بيش‌فعالي بدون ايجاد خواب‌آلودگي است. درمان بيش‌فعالي معمولا چند دارويي است و اغلب خواب‌آلودگي شديدي ايجاد مي‌کنند، بنابراين کيفيت زندگي مصرف کنندگان اين داروها به شدت تحت تاثير قرار مي‌گيرد.

شركت داروسازي شايونوگي اعلام كرد كه محصول جديد اين شركت به نام كاپوي (KAPVAY) از سوي سازمان نظارت بر غذا و داروي ايالات متحده مورد تاييد قرار گرفته است. كاپوي با نام ژنريك كلونيدين‌هيدروكلرايد (Clonidine hydrochloride) براي درمان كودكان بيش‌فعال (ADHD) توليد شده است.
اين دارو به صورت خوراكي است و در كودكان و نوجوانان بين 6 تا 17 سال مورد استفاده قرار مي‌گيرد. كاپوي تنها تركيب از خانواده كلونيدين‌هاست كه براي درمان ADHD از سازمان نظارت و غذا مجوز دريافت كرده است. همچنين كاپوي اولين دارويي است كه مصرف آن به عنوان داروي همراه با درمان‌هاي محرك در ADHD تاييد شده است. علاوه بر اين، اين دارو به صورت تك‌درماني نيز براي درمان مبتلايان به ADHD موثر است. اين داروي خوراكي يك داروي غيرمحرك و از خانواده‌ آگونيست‌هاي گيرنده آدرنرژيك آلفا -2 است. در حال حاضر مكانيسم عملكرد آگونيست‌هاي آلفا -2 در درمان ADHD مشخص نيست اما دانشمندان تصور مي‌كنند كه اين داروها باعث تغيير عملكرد ناحيه كورتكس پره فرونتال مي‌شوند. كورتكس پره‌‌فرونتال در كنترل رفتارهاي هيجاني، تنظيم تمركز و حافظه نقش مهمي ايفا مي‌كند.
دكتر دونالد مكانينگ، يكي از مسوولان شركت شايونوگي در اين‌باره مي‌گويد: «تاييد سازمان نظارت بر غذا و دارو گام بزرگي در بهبود كيفيت درماني بيماران مبتلا به ADHD محسوب مي‌شود. اين دارو دو بار در روز استفاده مي‌شود و باعث كاهش فعاليت بيش از حد گيرنده‌هاي آلفا -2 مي‌گردد.
استفاده از اين دارو هم به صورت تك درماني و هم در كنار ساير درمان‌هاي معمول محرك موثر است.» دكتر ركش جين، روان‌پزشك و سرپرست تحقيق روي اين دارو عنوان كرد: «اگرچه براي درمان مبتلايان به ADHD داروهاي مختلفي در دسترس است اما بسياري از اين بيماران توسط اين داروهاي محرك كنترل نمي‌شوند. هنگامي كه كاپوي به داروهاي محرك معمول اضافه مي‌شود نسبت به داروهاي محرك به تنهايي، بهتر باعث كنترل علايم بيماران مي‌شود.»
در حال حاضر حدود 5/4 ميليون نفر در ايالات متحده (بين سنين 3 تا 17 سال) مبتلا به ADHD هستند. به عبارت ديگر حدود 3 تا 7 درصد از كودكان مدرسه‌اي دچار اين اختلال هستند. اين دارو بر اساس نتايج حاصل از دو كارآزمايي باليني فاز سوم مورد تاييد قرار گرفت كه در آنها ظرف مدت 5 هفته با كاپوي علايم نسبت به گروه دارونما به طور معني‌داري بهبود پيدا كرده بودند. بيشترين عوارض ناشي از مصرف اين دارو شامل: خستگي، گلودرد، كابوس شبانه، بي‌خوابي يا خواب‌آلودگي، اختلال‌هاي احساسي، يبوست، احتقان بيني، تب و گوش‌درد بوده است. اين عوارض نسبت به گروه دارونما دو برابر بيشتر بوده اما به طور كلي تنها در 5 درصد بيماران مشاهده شده است.

شرکت داروسازي شاير اعلام کرده است که براي ساخت محصول جديد خود تحت عنوان اينتونيو (INTUNIV) از اداره نظارت بر غذا و داروي ايالات متحده آمريکا مجوز دريافت کرده است. اين دارو که به نام گوانفاسين (Guanfacine) نيز معروف است براي درمان کودکان 6 تا 17 ساله مبتلا به اختلالات بيش‌فعالي (ADHD) به کار مي‌رود. اين دارو اولين آگونيست انتخابي رسپتورهاي آلفا-2 است که براي درمان اين اختلال به کار مي‌رود. اگرچه مکانيسم دقيق اينتونيو هنوز شناخته نشده است، اما پژوهشگران ادعا کردند که اين دارو روي رسپتورهاي کورتکس پره‌فرونتال تاثير مي‌گذارد.اين دارو در قرص‌هاي 1،2،3،4 ميلي‌گرمي توليد شده و يک بار در روز مورد استفاده قرار مي‌گيرد.